2025年3月4日，F(xiàn)DA公示了CDER于2025年2月26日簽發(fā)的一封對印度Granules India Limited的警告信（原文鏈接：Granules India Limited - 697115 - 02/26/2025 | FDA）。信中指出了該企業(yè)在藥品生產(chǎn)過程中存在的嚴(yán)重GMP問題，主要包括設(shè)備清潔不當(dāng)、數(shù)據(jù)完整性不足、建筑物維護不善以及設(shè)備校準(zhǔn)和檢查程序不完善，以下是警告信的主要內(nèi)容及佛山市瑞通認證咨詢有限公司的評論：

1.        未建立并執(zhí)行適當(dāng)?shù)臅娉绦騺砬鍧嵑途S護設(shè)備。

存在問題：

企業(yè)未建立并執(zhí)行適當(dāng)?shù)臅娉绦騺砬鍧嵑途S護設(shè)備，導(dǎo)致多個非專用管道中存在明顯污染。盡管安裝了高效過濾器（HEPA），但由于清潔和維護不當(dāng)，過濾器未能有效防止污染。在檢查期間對風(fēng)管進行擦拭取樣，尤其是HEPA過濾器之后的區(qū)域采集的拭子樣本檢測結(jié)果顯示，管道中存在多批次先前生產(chǎn)的藥品殘留和數(shù)量多到難以計數(shù)（TNTC）的微生物污染。此外，你們?nèi)狈︶槍EPA過濾器與潔凈風(fēng)管間的部分的書面清潔程序，流經(jīng)臟污表面的氣流可能會導(dǎo)致生產(chǎn)過程中的藥品受到污染。對該設(shè)備及其他設(shè)備進行穩(wěn)健的設(shè)計、清潔和維護是防止交叉污染的關(guān)鍵所在。

企業(yè)回復(fù)：

企業(yè)提供了影響性評估、部分留樣檢驗數(shù)據(jù)及關(guān)于微生物污染風(fēng)險極低的保證聲明，確認了空調(diào)機組（AHU）受到污染的多個潛在根本原因并提出了糾正預(yù)防措施（CAPA）。留樣結(jié)果確認了交叉污染的情況，然而基于對最大允許帶入量（MACO）的回顧性計算和額外的檢測結(jié)果，企業(yè)認為對藥品安全性造成的風(fēng)險較低。

FDA審評結(jié)果：

FDA認為企業(yè)的回復(fù)不充分，指出交叉污染并不均勻，有限的留樣樣品檢測無法確保產(chǎn)品無污染。FDA認為雖然MACO對驗證清潔的場景有幫助，但在未進行清潔操作或暴露情況不一致的地方，它不適用。另外，企業(yè)在MACO計算中用作分母的批量與滾筒的尺寸不一致。回復(fù)中概述的最大允許殘留（MACO）限度沒有充分的理由，也未完全涵蓋對藥品的污染風(fēng)險。立即采取補救措施，制定有效的清潔方案以及進行全面的檢測對解決這一嚴(yán)重的GMP違規(guī)行為至關(guān)重要。

FDA要求企業(yè)在回復(fù)中提供：

-        對清潔效果的全面、獨立的回顧性評估，以評估交叉污染危害的范圍。評估應(yīng)包括殘留物的確認、其他可能清潔不當(dāng)?shù)纳a(chǎn)設(shè)備以及受污染的產(chǎn)品是否已放行到市場，還應(yīng)包括清潔程序和實踐中的任何不足，并涵蓋用于生產(chǎn)多種產(chǎn)品的每件生產(chǎn)設(shè)備。

-        基于清潔程序的回顧性評估的制定CAPA計劃，其中包含對清潔工藝和實踐的整改措施和完成時間表。提供關(guān)于設(shè)備清潔生命周期過程中缺陷的詳細摘要。描述清潔程序的改進措施，包括提供清潔效果的措施，對所有產(chǎn)品和設(shè)備進行正確清潔情況持續(xù)驗證的改進措施，以及所有其他需要的補救措施。

-        對清潔驗證程序進行適當(dāng)?shù)母倪M，特別強調(diào)要考慮在藥品生產(chǎn)過程中被認為的最差條件要納入其中。應(yīng)當(dāng)包括但不限于識別和評估所有最差的情況：毒性較高的藥物、藥效較強的藥物、在清潔溶劑中溶解度較低的藥物、難以清潔的藥物、最難清潔的區(qū)域、待清潔最大保留時間等。此外，確保采用基于回收研究的結(jié)果的適當(dāng)限度，并在引入新生產(chǎn)設(shè)備或新產(chǎn)品之前，在變更管理系統(tǒng)中描述必須采取的步驟。

-        更新后的SOPs總結(jié)，以確保產(chǎn)品、工藝和設(shè)備的清潔程序的驗證和確認工作具備適當(dāng)?shù)陌才拧?

-        對所有生產(chǎn)設(shè)備的清潔程序和相關(guān)清潔驗證策略進行全面審查以確認是否有類似的缺陷存在。

佛山市瑞通認證咨詢有限公司評論：

-        根本原因分析：印度Granules India Limited因管理人員管理不到位，導(dǎo)致違反GMP的防止污染、交叉污染原則，從而影響藥品質(zhì)量。

-        整改建議

n  根據(jù)FDA的要求，對所有設(shè)備的清潔效果進行全面、獨立的回顧性評估，確認哪些設(shè)備的清潔維護程序不充分、哪些產(chǎn)品及批次受到污染的影響、清潔程序的不足之處。

n  根據(jù)回顧性評估結(jié)果，制定整改措施，整改措施建議如下：對可能受影響的產(chǎn)品及批次進行產(chǎn)品質(zhì)量調(diào)查，確認是否受到影響，如有影響，需要召回相關(guān)產(chǎn)品及批次。

n  根據(jù)評估發(fā)現(xiàn)的清潔程序不足之處，修訂相關(guān)設(shè)備的清潔程序；評估藥品生產(chǎn)過程中的最差條件，重新制定清潔驗證方案，對相關(guān)人員進行培訓(xùn)和考核，對所有產(chǎn)品和設(shè)備重新進行清潔驗證，核實清潔程序的效果及可靠性；缺少書面記錄的，增加關(guān)于清潔程序的書面記錄。

n  通過培訓(xùn)、考核、招聘等方式，提升該企業(yè)包括領(lǐng)導(dǎo)在內(nèi)的各級崗位人員的質(zhì)量意識，并加強日常的質(zhì)量監(jiān)管及現(xiàn)場指導(dǎo)培訓(xùn)考核。

2.        用于生產(chǎn)、加工、包裝或存放藥物的建筑物維護未處于良好的維修狀態(tài)。

存在問題：

檢查過程中發(fā)現(xiàn)AHU區(qū)域存在鳥糞和羽毛，特別是在空氣凈化單元、管道、儲罐、潔凈設(shè)備及藥品生產(chǎn)廠房內(nèi)多個設(shè)備周圍的地板上。AHU區(qū)域的狀況令人擔(dān)憂，因為潛在污染會影響供給藥品生產(chǎn)過程中關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備的空氣。

企業(yè)回復(fù)：

企業(yè)回復(fù)稱鳥類是通過AHU所在區(qū)域的廠房外墻上眾多縫隙進入廠房內(nèi)部的，并指出已立即采取行動，并用網(wǎng)來封堵鳥類的進入。

FDA審評結(jié)果：

FDA認為回復(fù)不充分。FDA認為企業(yè)雖阻止了鳥類的進入并對相關(guān)區(qū)域進行了清潔，但沒有進行徹底的根本原因分析或評估其他地方是否存在類似的缺陷。此外，從安裝的防護網(wǎng)照片來看，F(xiàn)DA認為仍有較小動物，如昆蟲，能夠進入AHU區(qū)域。

FDA要求企業(yè)在回復(fù)中提供：

-        提供一份CAPA計劃及其完成時間表，以對設(shè)施進行日常、警惕的運營管理和監(jiān)督。該計劃應(yīng)確保（除其他事外）及時發(fā)現(xiàn)設(shè)施污染問題、有效執(zhí)行維修工作、堅持適當(dāng)?shù)念A(yù)防維護計劃、及時對廠房的基礎(chǔ)設(shè)施進行技術(shù)升級，以及改進持續(xù)管理審查系統(tǒng)。

佛山市瑞通認證咨詢有限公司評論：

-        根本原因分析：印度Granules India Limited因?qū)緝?nèi)部建筑物的維護不善，導(dǎo)致空氣污染，進而影響藥品生產(chǎn)，從該企業(yè)對FDA檢查缺陷回復(fù)來看，該公司管理層質(zhì)量意識薄弱不愿意從根本原因上去解決問題，質(zhì)量管理團隊水平有限。

-        整改建議

n  對AHU區(qū)域的清潔情況進行評估，評估其清潔不當(dāng)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，如有影響，需召回相關(guān)產(chǎn)品及批次。

n  核實公司所有廠房設(shè)施內(nèi)是否存在類似的污染問題，外墻是否有縫隙，制定整改計劃和完成時間表，整改措施如下：對與生產(chǎn)相關(guān)的廠房設(shè)施進行停產(chǎn)整改，粉刷或修補等將縫隙封住，再根據(jù)改進后的清潔程序?qū)υO(shè)施設(shè)備等重新清潔消毒，并形成書面記錄；制定廠房設(shè)施的維護保養(yǎng)計劃，對其定期檢查和維護保養(yǎng)。

n  通過對相關(guān)人員進行培訓(xùn)、考核及本次FDA警告信事件，提升公司領(lǐng)導(dǎo)及管理團隊的質(zhì)量意識，加強對出現(xiàn)問題的根本原因分析及有效CAPA措施的制定，確保設(shè)施的持續(xù)管理和設(shè)備的定期維護。

3.        企業(yè)未能按照旨在確保自動、機械、電子設(shè)備或其他設(shè)備（包括用于藥品生產(chǎn)、加工、包裝、和儲存的計算機等）正常運行的書面程序，定期進行校準(zhǔn)和檢查。

存在問題：

企業(yè)未能對AHU進行充分的檢查和維護，以確?？諝膺^濾器能有效地防止污染。HEPA過濾器完整性測試和粒子數(shù)檢測的程序未清晰定義質(zhì)量部在預(yù)防維護期間（包括評估累積的殘留物、過濾器完整性和整體清潔度）對關(guān)鍵AHU組件（如風(fēng)管、HEPA過濾器、過濾器）的狀況進行確認的職責(zé)。缺乏監(jiān)督導(dǎo)致日常維護中對過濾器更換過程的監(jiān)控不足，從而未能發(fā)現(xiàn)一直未得到處理和調(diào)查的潛在過濾器故障、空氣泄漏和因HEPA過濾器和風(fēng)管受損而產(chǎn)生的污染風(fēng)險。這些缺陷表明企業(yè)未能維持一個穩(wěn)固的程序來保證藥品生產(chǎn)、加工和儲存所需設(shè)備正常運行。

企業(yè)回復(fù)：

企業(yè)在回復(fù)中稱設(shè)備廠家已確認過濾器受損，并且可能導(dǎo)致壓差增加的情況，因此，企業(yè)擬通過監(jiān)測壓差來確定何時需要清潔或更換過濾器。

FDA審評結(jié)果：

FDA認為回復(fù)不充分。盡管企業(yè)確認了過濾器受損并將進行定期壓差監(jiān)測，但未闡明根本原因或評估檢查期間發(fā)現(xiàn)的氣流和交叉污染的風(fēng)險。

FDA要求企業(yè)在回復(fù)中提供：

-        提供一份CAPA計劃以對設(shè)備進行日常、警惕的運營管理和監(jiān)督 。該計劃應(yīng)確保（除其他事項外）及時發(fā)現(xiàn)設(shè)備性能問題、有效執(zhí)行維修工作、堅持適當(dāng)?shù)念A(yù)防維護計劃、及時對設(shè)備的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)進行技術(shù)升級，以及改進持續(xù)管理審查系統(tǒng)。該計劃應(yīng)確保采取的適當(dāng)行動遍及公司網(wǎng)絡(luò)。

佛山市瑞通認證咨詢有限公司評論：

-        根本原因分析：印度Granules India Limited因管理人員質(zhì)量意識淡薄，質(zhì)量部門在部分GMP活動中沒有監(jiān)督管理權(quán)，導(dǎo)致質(zhì)量保證系統(tǒng)無法確保藥品生產(chǎn)加工和儲存的關(guān)鍵設(shè)備能夠正常運行。

-        整改建議：

n  評估并調(diào)查過濾器故障、空氣泄漏以及因過濾器和風(fēng)管受損而產(chǎn)生的污染風(fēng)險對藥品質(zhì)量的影響，如有影響，需召回相關(guān)產(chǎn)品及批次。

n  核實所有空調(diào)機組產(chǎn)生的氣流是否符合要求，排查是否存在過濾器故障、空氣泄漏及風(fēng)管受損等情況，制定整改計劃及其完成時間，整改措施建議如下：對受損的過濾器進行更換，根據(jù)風(fēng)管的受損情況，對其進行修補或更換，整改完成后，重新進行環(huán)境測試及清潔消毒；制定設(shè)備設(shè)施的預(yù)防維護保養(yǎng)計劃，定期對設(shè)備設(shè)施進行預(yù)防維護保養(yǎng)。

n  核實質(zhì)量部在預(yù)防性維護期間對所有空調(diào)機組的關(guān)鍵AHU組件（如風(fēng)管、HEPA過濾器等）進行條件確認中的監(jiān)管作用，修訂過濾器完整性測試及粒子數(shù)檢測等相關(guān)儀器設(shè)備的程序文件，完善質(zhì)量部在設(shè)備設(shè)施的預(yù)防維護保養(yǎng)過程中所履行的職責(zé)，并對相關(guān)人員進行培訓(xùn)和考核。

4.        關(guān)于cGMP記錄問題。

存在問題：

檢查過程中，在至少15個塑料垃圾袋中發(fā)現(xiàn)了大量被撕毀的cGMP記錄，包括分析天平的打印輸出記錄和一些包含生產(chǎn)和檢驗數(shù)據(jù)的工作表。

企業(yè)回復(fù)：

在檢查過程中及后續(xù)的溝通交流中，企業(yè)提供了相關(guān)證明文件以表明塑料垃圾袋中發(fā)現(xiàn)的cGMP記錄未對產(chǎn)品質(zhì)量造成影響。企業(yè)指出了這些問題的幾個根本原因，包括：良好的文件規(guī)范和數(shù)據(jù)完整性方案的表述不清晰、SOP未明確規(guī)定要求附有缺陷或難以辨認的打印記錄需加以適當(dāng)標(biāo)注、員工對現(xiàn)有程序的錯誤理解以及初級包裝材料的原始數(shù)據(jù)表缺乏有效控制。

FDA審評結(jié)果：

企業(yè)的質(zhì)量體系未能充分確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性，從而無法支持所生產(chǎn)的藥品的安全性、有效性和質(zhì)量。

佛山市瑞通認證咨詢有限公司評論：

-        根本原因分析：印度Granules India Limited因管理人員質(zhì)量管理意識淡薄，導(dǎo)致GMP數(shù)據(jù)不完整，F(xiàn)DA檢查過程中發(fā)現(xiàn)大量撕毀的GMP記錄，包括天平的打印記錄，此行為涉及數(shù)據(jù)可靠性問題，故已構(gòu)成嚴(yán)重缺陷。

-        整改建議：

n  對數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性和完整性失效的潛在影響進行風(fēng)險評估，確認數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性和完整性失效時對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，如無法保證已上市產(chǎn)品的質(zhì)量，需召回相關(guān)產(chǎn)品及批次。

n  對文件管理操作程序進行修訂，明確附有缺陷或難以辨認的打印記錄應(yīng)加以標(biāo)注，加強數(shù)據(jù)管理，對有缺陷或難以辨認的打印記錄應(yīng)及時修訂并銷毀相關(guān)記錄并重新下發(fā)重新批準(zhǔn)的合格的記錄。

n  改進數(shù)據(jù)完整性方案或記錄，確保cGMP記錄的準(zhǔn)確性和完整性。從FDA檢查結(jié)果來看，印度Granules India Limited涉及對質(zhì)量不重視進而導(dǎo)致數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性失效，故該企業(yè)應(yīng)該從公司領(lǐng)導(dǎo)通過培訓(xùn)及事件回顧等逐步提升質(zhì)量意識，完善公司質(zhì)量體系，以確保公司數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性。

瑞通認證始終秉持“以客戶需求為中心，以結(jié)果為導(dǎo)向”！的理念，將客戶的事情當(dāng)做自己的事情處理，幫助客戶解決問題，提升客戶的質(zhì)量管理水平及市場競爭能力。如果您需要了解更多我們的GMP 和注冊（CEP/DMF/ASFM/PQ）服務(wù)，歡迎與我們聯(lián)系。

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