2025年3月18日，F(xiàn)DA公示了CDER于2025年3月10日簽發(fā)的一封對(duì)泰國(guó)International Laboratories Corp的警告信（原文鏈接：International Laboratories Corp - 698522 - 03/10/2025 | FDA）。信中指出了該企業(yè)在藥品生產(chǎn)過(guò)程中存在的嚴(yán)重GMP違規(guī)行為，主要包括：實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)不完整、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)控制不當(dāng)、質(zhì)量部門職能不明確等方面。以下是警告信的主要內(nèi)容及佛山市瑞通認(rèn)證咨詢有限公司的評(píng)論：

1.        貴公司未能確保實(shí)驗(yàn)室記錄包含所有必要測(cè)試的完整數(shù)據(jù)，以確保符合既定規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)。

Your firm failed to ensure that laboratory records included complete data derived from all tests necessary to ensure compliance with established specifications and standards.

存在問(wèn)題：

實(shí)驗(yàn)室記錄缺乏完整和可靠的原始數(shù)據(jù)來(lái)支持非處方（OTC）藥品及其成分的色譜分析。例如，我們的檢查員記錄了多個(gè)偽造實(shí)驗(yàn)室記錄的例子。在檢查期間，實(shí)驗(yàn)室經(jīng)理聲稱企業(yè)捏造了幾個(gè)未執(zhí)行的實(shí)驗(yàn)室調(diào)查記錄，一位高級(jí)QA經(jīng)理還證實(shí)，實(shí)驗(yàn)室調(diào)查記錄是為FDA檢查做準(zhǔn)備而捏造的。此外，企業(yè)未保留原輔料和成品分析測(cè)試的原始數(shù)據(jù)。

Your laboratory records lacked complete and reliable original data to support the chromatographic analyses performed on over-the-counter (OTC) drug products and components. For example, our investigators documented multiple examples of fabricated laboratory records. During the inspection, your Laboratory Manager stated that your firm fabricated several laboratory investigations that were not performed. A senior Quality Assurance Manger also confirmed that laboratory investigations were fabricated in preparation for the FDA inspection. Further, you did not maintain the original data from the analytical testing of raw materials and finished products.

企業(yè)回復(fù)：

企業(yè)在回復(fù)中承認(rèn)實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)缺乏適當(dāng)?shù)某绦蚝涂刂埔源_保數(shù)據(jù)完整性和可靠性，并承諾會(huì)對(duì)此進(jìn)行改進(jìn)。

FDA審評(píng)結(jié)果：

FDA認(rèn)為回復(fù)不充分，因?yàn)闆](méi)有充分評(píng)估藥品生產(chǎn)操作中數(shù)據(jù)完整性缺陷的全部范圍。

如果不能完整準(zhǔn)確的記錄或保存檢驗(yàn)記錄或所有測(cè)試條件的記錄，數(shù)據(jù)可靠性就會(huì)受到根本性損害。此外，數(shù)據(jù)可靠性缺乏會(huì)影響質(zhì)量部門確保符合適用標(biāo)準(zhǔn)的能力。

佛山市瑞通認(rèn)證咨詢有限公司評(píng)論：

-          根本原因分析：泰國(guó)International Laboratories Corp因管理層的質(zhì)量意識(shí)淡薄導(dǎo)致質(zhì)量監(jiān)管缺失，甚至故意造假，從而違反了GMP的數(shù)據(jù)完整性和可靠性原則，F(xiàn)DA檢查期間記錄了多個(gè)捏造的實(shí)驗(yàn)室調(diào)查記錄，這已構(gòu)成了記錄造假的嚴(yán)重GMP問(wèn)題。

-          整改建議：

n  由勝任的第三方咨詢公司主導(dǎo)重建公司的質(zhì)量體系，例如實(shí)施差距分析以識(shí)別存在的缺陷及制定整改計(jì)劃，然后對(duì)文件體系、人員招聘及培訓(xùn)、設(shè)備確認(rèn)等進(jìn)行整改，以確保實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的完整性和可靠性。

n  對(duì)數(shù)據(jù)完整性和準(zhǔn)確性失效的潛在影響進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確認(rèn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性和完整性失效時(shí)對(duì)產(chǎn)品和批次的質(zhì)量是否有影響，如無(wú)法保證其質(zhì)量，需對(duì)已上市的相關(guān)產(chǎn)品和批次進(jìn)行召回。

2.        貴公司未能對(duì)計(jì)算機(jī)或相關(guān)系統(tǒng)實(shí)施適當(dāng)?shù)目刂?，以確保只有授權(quán)人員能夠?qū)に囈?guī)程、控制記錄或其他記錄進(jìn)行更改。

Your firm failed to exercise appropriate controls over computer or related systems to assure that only authorized personnel institute changes in master production and control records, or other records.

存在的問(wèn)題：

用于生成制劑產(chǎn)品放行和穩(wěn)定性研究的分析數(shù)據(jù)的實(shí)驗(yàn)設(shè)備，缺乏限制訪問(wèn)和足夠的控制措施。具體而言，貴公司未采取適當(dāng)?shù)目刂拼胧﹣?lái)防止實(shí)驗(yàn)室電子原數(shù)據(jù)的刪除或記錄篡改。例如，檢查員記錄了大量電子原數(shù)據(jù)文件被刪除的例子。此外，分析人員有更改和刪除色譜系統(tǒng)中數(shù)據(jù)、文件及文件夾的管理權(quán)限，包括檢驗(yàn)的日期和時(shí)間。

FDA還注意到企業(yè)無(wú)法確保保留所有實(shí)驗(yàn)室儀器和設(shè)備的完整電子原始數(shù)據(jù)。例如，檢查員記錄了一些無(wú)法供審查的電子數(shù)據(jù)結(jié)果。

Your laboratory equipment, used to generate analytical data for finished drug product release and stability testing, lacked restricted access and sufficient controls. Specifically, your firm did not have proper controls in place to prevent the deletion or record manipulation of your laboratory's electronic raw data. For example, our investigator documented numerous examples of deleted electronic raw data files. Additionally, your analysts had administrative rights capable of altering and deleting data, files, and folders on your chromatographic systems, including the date and time of tests.

We also note that you did not ensure retention of complete electronic raw data for all laboratory instrumentation and equipment. For example, our investigators documented several electronic data results that were not available for review.

企業(yè)的回復(fù)：

企業(yè)回復(fù)承認(rèn)了存在文件控制方面的缺失，并聲明已啟動(dòng)變更控制措施以縮小檢查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的DI（數(shù)據(jù)完整性）差距。

FDA的審評(píng)結(jié)果：

FDA認(rèn)為回復(fù)不充分。因?yàn)槲磳?duì)每個(gè)設(shè)備進(jìn)行全面審查，也未提及被丟棄或丟失的數(shù)據(jù)所呈現(xiàn)的重大不利模式的影響。貴公司的影響性評(píng)估承諾僅限于遺漏的XX檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和穩(wěn)定性方面。貴公司的質(zhì)量體系不能充分地確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性，以支持你所生產(chǎn)的藥物的安全性、有效性和質(zhì)量。

FDA要求企業(yè)提供的回復(fù)：

FDA強(qiáng)烈建議貴公司聘請(qǐng)一位獨(dú)立的勝任的第三方顧問(wèn)來(lái)協(xié)助貴公司的整改：

-          對(duì)數(shù)據(jù)記錄和報(bào)告中的不準(zhǔn)確程度進(jìn)行全面調(diào)查，調(diào)查應(yīng)包括：

n  詳細(xì)的調(diào)查方案和方法；所有將被評(píng)估的實(shí)驗(yàn)室、生產(chǎn)操作和系統(tǒng)的概述；以及提議排除的任何部分的合理解釋。

n  對(duì)當(dāng)前和前任員工進(jìn)行訪談，以確定數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確的性質(zhì)、范圍和根本原因，我們建議這些訪談?dòng)珊细竦牡谌竭M(jìn)行。

n  評(píng)估您設(shè)施中數(shù)據(jù)完整性（DI）缺陷的程度。識(shí)別遺漏、替換、刪除、銷毀、事后記錄以及其他缺陷。描述設(shè)施運(yùn)營(yíng)中發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)完整性（DI）失誤的所有部分。

n  對(duì)檢驗(yàn)、生產(chǎn)及其他數(shù)據(jù)完整性缺陷的性質(zhì)進(jìn)行全面回顧性評(píng)估。我們建議由具有特定專業(yè)知識(shí)的合格第三方評(píng)估所有DI失誤，特別是在潛在違規(guī)行為被識(shí)別的領(lǐng)域。

-          對(duì)已發(fā)現(xiàn)問(wèn)題可能對(duì)貴公司藥品質(zhì)量的影響進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。評(píng)估應(yīng)包括因數(shù)據(jù)完整性（DI）失誤導(dǎo)致的藥物放行對(duì)患者的風(fēng)險(xiǎn)分析，以及持續(xù)運(yùn)營(yíng)帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)分析。

-          企業(yè)的管理策略，包括全面的糾正預(yù)防措施（CAPA）計(jì)劃的細(xì)節(jié)內(nèi)容，策略應(yīng)包括：

n  一個(gè)詳細(xì)的整改計(jì)劃，描述貴公司打算如何確保所有生成數(shù)據(jù)的可靠性和完整性，包括檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、生產(chǎn)記錄以及所有遞交給FDA的數(shù)據(jù)。

n  綜合描述數(shù)據(jù)完整性（DI）失效的根本原因，包括證據(jù)表明當(dāng)前整改計(jì)劃的范圍和深度與調(diào)查和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果相稱。說(shuō)明對(duì)數(shù)據(jù)完整性（DI）失效的人員是否能夠影響企業(yè)的cGMP相關(guān)數(shù)據(jù)或藥品注冊(cè)數(shù)據(jù)。

n  描述為保護(hù)患者并確保藥品質(zhì)量而采取的臨時(shí)措施，如通知客戶、召回產(chǎn)品、進(jìn)行額外的檢驗(yàn)、增加穩(wěn)定性研究批次以確保穩(wěn)定性，藥品注冊(cè)申請(qǐng)和加強(qiáng)投訴監(jiān)測(cè)。

n  長(zhǎng)期措施包括任何補(bǔ)救措施以及對(duì)程序、流程、方法、控制、系統(tǒng)、管理監(jiān)督、人力資源（如培訓(xùn)、人員配置改進(jìn)）的改進(jìn)措施，旨在確保公司數(shù)據(jù)的完整性。

n  承諾在執(zhí)行數(shù)據(jù)完整性（DI）整改方案后，請(qǐng)合格的咨詢顧問(wèn)進(jìn)行至少兩年的全面年度審計(jì)以協(xié)助評(píng)估CAPA的有效性。

n  如果貴公司將聘請(qǐng)一名全權(quán)負(fù)責(zé)接收員工報(bào)告DI問(wèn)題的匿名投訴的首席誠(chéng)信官，并有權(quán)確保任何潛在違規(guī)行為得到及時(shí)調(diào)查（由獨(dú)立的質(zhì)量保證部門負(fù)責(zé)以及必要時(shí)可借助外部機(jī)構(gòu)的專業(yè)知識(shí)），請(qǐng)告知FDA。

n  報(bào)告以上任何已完成或正在開(kāi)展的活動(dòng)的狀態(tài)。

佛山市瑞通認(rèn)證咨詢有限公司評(píng)論：

-          根本原因分析：泰國(guó)International Laboratories Corp因管理層質(zhì)量意識(shí)缺失，未建立有效的數(shù)據(jù)完整性的監(jiān)督機(jī)制，從而導(dǎo)致計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)控制不當(dāng)，引發(fā)實(shí)驗(yàn)室電子原始數(shù)據(jù)被刪除的情況，這構(gòu)成數(shù)據(jù)不可靠的嚴(yán)重GMP問(wèn)題。

-          整改建議：

n  根據(jù)FDA的建議，對(duì)所有計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的儀器和設(shè)備中數(shù)據(jù)記錄和缺陷報(bào)告中的不準(zhǔn)確程度進(jìn)行全面調(diào)查，評(píng)估其對(duì)已上市產(chǎn)品和批次的質(zhì)量是否有影響，如有質(zhì)量影響，召回相關(guān)產(chǎn)品和批次。

n  根據(jù)調(diào)查結(jié)果，聘請(qǐng)第三方GMP咨詢顧問(wèn)制定整改計(jì)劃和計(jì)劃完成時(shí)間表，整改措施建議如下：修訂或制定計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)控制的程序文件，明確計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的三級(jí)權(quán)限及相關(guān)人員的職責(zé)，對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)和考核，重新制定計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的驗(yàn)證方案，并開(kāi)展計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的驗(yàn)證；修訂記錄管理程序文件，明確各類原始記錄的保存方法、責(zé)任人和保存效期及數(shù)據(jù)備份的相關(guān)內(nèi)容，對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)和考核；開(kāi)啟審計(jì)追蹤功能。

n  企業(yè)管理層應(yīng)當(dāng)配備足夠的質(zhì)量保證人員并加以培訓(xùn)和考核，做好對(duì)藥品生產(chǎn)檢驗(yàn)的質(zhì)量監(jiān)督管理工作。

3.        貴公司未能建立一個(gè)適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量控制部門，負(fù)責(zé)和授權(quán)批準(zhǔn)或拒收所有原料、藥品包裝容器、封口、中間產(chǎn)品、包裝材料、標(biāo)簽及藥品。

Your firm failed to establish an adequate quality control unit with the responsibility and authority to approve or reject all components, drug product containers, closures, in-process materials, packaging materials, labeling, and drug products.

存在的問(wèn)題：

質(zhì)量部門（QU）未能對(duì)產(chǎn)品的制造提供充分的監(jiān)督。例如，企業(yè)稱無(wú)法提供支持藥品生產(chǎn)現(xiàn)行良好操作規(guī)范（cGMP）要求的記錄，包括但不僅限以下內(nèi)容：成品原始放行檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、原始穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)、樣品收集和制備、質(zhì)量控制數(shù)據(jù)審核程序（如原材料、成品放行及穩(wěn)定性試驗(yàn)）以及批生產(chǎn)和檢驗(yàn)記錄。

Your QU did not provide adequate oversight for the manufacture of your products. For example, you stated that you could not provide records to support the CGMP requirements for the manufacture of drugs, including but not limited to the following: Finished product original release testing data, Original stability testing data, Sample collection and preparation, Procedures for quality control data review (e.g., raw material, finished product release, and stability testing), Batch production and control record.

企業(yè)回復(fù)：

企業(yè)在回復(fù)中稱正在實(shí)施控制措施以規(guī)定運(yùn)營(yíng)和實(shí)驗(yàn)室人員的GMP活動(dòng)要求。

FDA審評(píng)結(jié)果：

FDA認(rèn)為回復(fù)不充分。未闡述所有已分銷至美國(guó)市場(chǎng)且在有效期內(nèi)的藥品批次的潛在影響，且這些藥品批次在生產(chǎn)時(shí)沒(méi)有進(jìn)行檢驗(yàn)的文件記錄。

在之前的警告信（320-23-34）中，F(xiàn)DA引用了類似的cGMP違規(guī)行為。企業(yè)在回復(fù)中提出了整改建議并承諾會(huì)聘請(qǐng)合格的cGMP咨詢顧問(wèn)來(lái)進(jìn)行全面的六大體系審核。重復(fù)出現(xiàn)的問(wèn)題表明高層管理人員對(duì)藥品生產(chǎn)的監(jiān)督和控制是不夠的。

FDA要求企業(yè)在回復(fù)中提供：

-          全面評(píng)估和整改計(jì)劃，以確保質(zhì)量部門（QU）擁有足夠的權(quán)限和資源來(lái)有效運(yùn)作。評(píng)估應(yīng)包括但不限于以下內(nèi)容：

n  判斷貴公司使用的程序是否穩(wěn)健且適當(dāng)。

n  在整個(gè)運(yùn)營(yíng)過(guò)程中提供對(duì)質(zhì)量部門（QU）監(jiān)督的規(guī)定，以評(píng)估是否符合適當(dāng)?shù)囊?guī)范。

n  質(zhì)量部門（QU）在做出處置決定前，對(duì)每批產(chǎn)品及其相關(guān)信息進(jìn)行全面最終審核。

n  監(jiān)督和批準(zhǔn)調(diào)查并履行其他所有QU職責(zé)，以確保所有產(chǎn)品的特性、強(qiáng)度、質(zhì)量和純度。

n  描述高層管理如何支持質(zhì)量保證和可靠運(yùn)營(yíng)，包括但不限于及時(shí)提供資源，以主動(dòng)應(yīng)對(duì)新出現(xiàn)的生產(chǎn)/質(zhì)量問(wèn)題，并確保持續(xù)的控制狀態(tài)。

佛山市瑞通認(rèn)證咨詢有限公司評(píng)論：

-          根本原因分析：泰國(guó)International Laboratories Corp因企業(yè)高層管理人員缺乏質(zhì)量意識(shí)并對(duì)藥品質(zhì)量不重視，公司在FDA先前警告信整改措施中，承諾聘請(qǐng)獨(dú)立的勝任的第三方GMP咨詢顧問(wèn)來(lái)重建六大系統(tǒng)，也沒(méi)有具體落實(shí)，導(dǎo)致公司質(zhì)量部門沒(méi)有權(quán)限和能力來(lái)有效履行其職能，從而造成質(zhì)量體系不受控，構(gòu)成嚴(yán)重的GMP問(wèn)題。

-          整改建議：

n  公司高層管理者應(yīng)考慮是否繼續(xù)從事藥品生產(chǎn)，如果覺(jué)得繼續(xù)從事，則應(yīng)重視質(zhì)量，提供資源，由勝任的第三方咨詢公司主導(dǎo)重建公司的質(zhì)量體系，例如實(shí)施差距分析以識(shí)別存在的缺陷及制定整改計(jì)劃，然后對(duì)文件體系、人員招聘及培訓(xùn)、設(shè)備確認(rèn)等進(jìn)行整改，以確保實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的完整性和可靠性。

n  根據(jù)FDA的要求，企業(yè)應(yīng)確認(rèn)對(duì)已上市產(chǎn)品和批次的質(zhì)量是否有影響以及質(zhì)量部門（QU）是否被賦予有效職能和資源，如有質(zhì)量問(wèn)題，召回相關(guān)產(chǎn)品和批次。

n  公司領(lǐng)導(dǎo)應(yīng)該重視質(zhì)量體系的建設(shè)及維護(hù)，包括人員的任命、培訓(xùn)、考核及日常度和指導(dǎo)等，以保證質(zhì)量保證處于持續(xù)控制狀態(tài)。

瑞通認(rèn)證始終秉持“以客戶需求為中心，以結(jié)果為導(dǎo)向”！的理念，將客戶的事情當(dāng)做自己的事情處理，幫助客戶解決問(wèn)題，提升客戶的質(zhì)量管理水平及市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)能力。如果您需要了解更多我們的GMP 和注冊(cè)（CEP/DMF/ASFM/PQ）服務(wù)，歡迎與我們聯(lián)系。

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