2025年3月11日，F(xiàn)DA公示了藥品審評中心（CDER）于2025年2月28日簽發(fā)的一封對印度Shree Jaya Laboratories PVT. LTD.的警告信（原文鏈接：Shree Jaya Laboratories PVT. LTD. - 698690 - 02/28/2025 | FDA）。該警告信涉及專用設(shè)備的清潔、可見異物投訴調(diào)查及數(shù)據(jù)完整性等問題，具體警告信內(nèi)容及佛山市瑞通認(rèn)證咨詢有限公司評論如下：

1.      未對設(shè)備和器具進(jìn)行清潔處理以防止物料受到污染或交叉污染。

存在問題：

企業(yè)未制定完善的設(shè)備設(shè)施清潔維護(hù)程序。檢查過程中發(fā)現(xiàn)設(shè)備雖貼有“已清潔”標(biāo)簽，但實(shí)際存在以下問題：

-           設(shè)備使用日志記錄顯示已清潔，但實(shí)際發(fā)現(xiàn)有色殘留物。

-           建筑物維護(hù)狀況不佳，天花板積塵嚴(yán)重，存在裂縫和脫落的石膏。

企業(yè)回復(fù)：

企業(yè)回復(fù)稱設(shè)備專用且殘留物與生產(chǎn)產(chǎn)品相同，預(yù)計(jì)不會(huì)發(fā)生交叉污染，但承認(rèn)清潔程序監(jiān)管不力。

FDA審評結(jié)果：

FDA認(rèn)為回復(fù)不充分，未提供天花板維修證據(jù)，也未解釋為何員工在設(shè)備未清潔的情況下記錄為“已清潔”。

FDA要求企業(yè)在回復(fù)中提供：

-           對清潔效果的全面、獨(dú)立的回顧性評估，包括殘留物確認(rèn)、可能清潔不當(dāng)?shù)脑O(shè)備及交叉污染產(chǎn)品的評估，并在評估中說明清潔程序的具體不足之處。

-           基于清潔程序評估的糾正預(yù)防措施（CAPA）計(jì)劃，包括清潔工藝整改措施及完成時(shí)間表。

佛山市瑞通認(rèn)證咨詢有限公司評論：

-           根本原因分析：印度Shree Jaya Laboratories PVT. LTD.因管理人員質(zhì)量意識(shí)淡薄導(dǎo)致違反GMP的防止污染、交叉污染原則，F(xiàn)DA檢查過程中發(fā)現(xiàn)專用設(shè)備未清潔并殘留有色殘留物，但該企業(yè)將未清潔的設(shè)備標(biāo)示為“已清潔”，涉及GMP活動(dòng)及記錄造假，故已構(gòu)成嚴(yán)重缺陷。

-           整改建議

n  根據(jù)FDA要求對清潔效果進(jìn)行回顧性評估，確認(rèn)哪些設(shè)備從什么時(shí)候開始清潔不當(dāng)、哪些產(chǎn)品及批次受到污染的影響、清潔程序的不足之處。

n  根據(jù)回顧性評估結(jié)果，制定整改措施，整改措施建議如下：對可能受影響的產(chǎn)品及批次進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量調(diào)查，如質(zhì)量有影響，需要召回相關(guān)產(chǎn)品及批次。

n  根據(jù)清潔程序的不足之處，修訂相關(guān)設(shè)備設(shè)施清潔程序，制定清潔驗(yàn)證方案，對相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)和考核，實(shí)施清潔驗(yàn)證，核實(shí)清潔程序的效果及可靠性。

n  通過培訓(xùn)、考核、招聘等方式，提升該企業(yè)包括領(lǐng)導(dǎo)在內(nèi)的各級崗位人員的質(zhì)量意識(shí)，并加強(qiáng)日常的質(zhì)量監(jiān)管及現(xiàn)場指導(dǎo)培訓(xùn)考核。

2.      質(zhì)量部門未能確保與質(zhì)量相關(guān)的投訴得以調(diào)查及解決。

存在問題：

企業(yè)未能充分調(diào)查可見異物投訴，根本原因歸結(jié)為包裝袋清潔/使用不當(dāng)，未擴(kuò)展調(diào)查至其他批次，也未評估設(shè)備條件和環(huán)境條件作為潛在污染源。

企業(yè)回復(fù)：

企業(yè)在回復(fù)中承認(rèn)投訴調(diào)查未評估環(huán)境條件，稱將升級設(shè)備并創(chuàng)建受控環(huán)境。

FDA審評結(jié)果：

FDA認(rèn)為回復(fù)不充分，未承諾對所有投訴進(jìn)行回顧性審核。

FDA要求企業(yè)在回復(fù)中提供：

-           對整個(gè)系統(tǒng)的全面評估，包括偏差、投訴、OOS結(jié)果等的調(diào)查。

-           詳細(xì)的行動(dòng)計(jì)劃，涵蓋調(diào)查能力、根本原因評估、CAPA有效性等改進(jìn)措施。

佛山市瑞通認(rèn)證咨詢有限公司評論：

-           根本原因分析：印度Shree Jaya Laboratories PVT. LTD. 因管理人員質(zhì)量意識(shí)淡薄導(dǎo)致對質(zhì)量保證系統(tǒng)的運(yùn)行和監(jiān)督管理不到位，F(xiàn)DA檢查過程中發(fā)現(xiàn)質(zhì)量投訴調(diào)查只對當(dāng)前物料當(dāng)前批次的質(zhì)量進(jìn)行調(diào)查，未從設(shè)備、環(huán)境、其他物料其他批次等方面系統(tǒng)的進(jìn)行全面調(diào)查，無法保證產(chǎn)品的安全、有效和質(zhì)量可控，因此構(gòu)成嚴(yán)重缺陷。

-           整改建議：

n  根據(jù)FDA要求，對近3年包括偏差、投訴、OOS結(jié)果在內(nèi)整個(gè)質(zhì)量保證系統(tǒng)進(jìn)行全面評估，確認(rèn)偏差、投訴、OOS結(jié)果等調(diào)查是否找到根本原因及整改措施是否有效，確認(rèn)對已銷售產(chǎn)品的質(zhì)量是否有影響，如果有，需要召回相關(guān)產(chǎn)品及批次。

n  根據(jù)評估結(jié)果制定整改措施，整改措施建議如下：對偏差、投訴、OOS調(diào)查管理程序進(jìn)行審核及修訂，明確調(diào)查應(yīng)從人、機(jī)、料、法、環(huán)等方面全面開展，修改相關(guān)調(diào)查的空白記錄，增加調(diào)查因素，并對相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)考核。

n  對近3年公司發(fā)生的偏差、投訴、OOS調(diào)查結(jié)果進(jìn)行審核，核實(shí)是否找到根本原因、整改措施是否全面和有效，否則，應(yīng)重新定義根本原因、有效的整改措施、職責(zé)、完成時(shí)間等，新的調(diào)查結(jié)果應(yīng)作為舊版調(diào)查結(jié)果的補(bǔ)充。

n  從FDA檢查結(jié)果來看，印度Shree Jaya Laboratories PVT. LTD.的質(zhì)量體系處于不受控狀態(tài)，所以公司領(lǐng)導(dǎo)應(yīng)該重視質(zhì)量體系的建設(shè)及維護(hù)，包括人員的任命、培訓(xùn)、考核及日常監(jiān)督和指導(dǎo)等。

3.      質(zhì)量部門未能履行其責(zé)任以確保工廠生產(chǎn)的中間體符合cGMP。

存在問題：

在廢棄物堆放場發(fā)現(xiàn)撕毀的原始批生產(chǎn)記錄，且存在兩套記錄。批生產(chǎn)記錄未同步完成，操作員執(zhí)行的任務(wù)由生產(chǎn)主管事后記錄，且一個(gè)生產(chǎn)主管同時(shí)監(jiān)督5個(gè)生產(chǎn)車間。

企業(yè)回復(fù)：

企業(yè)回復(fù)稱部分記錄因化學(xué)品泄漏而損壞，且操作員不精通英語及因病無法到崗，導(dǎo)致生產(chǎn)主管代為記錄。

FDA審評結(jié)果：

FDA認(rèn)為回復(fù)不充分，未提供泄漏事故的GMP文件，也未說明撕毀文件的程序及其潛在影響。

FDA要求企業(yè)在回復(fù)中提供：

-           對數(shù)據(jù)完整性失效的潛在影響進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，包括對患者和持續(xù)運(yùn)營的風(fēng)險(xiǎn)分析。

佛山市瑞通認(rèn)證咨詢有限公司評論：

-           根本原因分析：印度Shree Jaya Laboratories PVT. LTD.因管理人員質(zhì)量意識(shí)差導(dǎo)致批生產(chǎn)記錄造假，違反GMP的數(shù)據(jù)真實(shí)性和可靠性原則，F(xiàn)DA檢查過程中發(fā)現(xiàn)工廠存在兩套批生產(chǎn)記錄，且非操作員同步記錄而是事后由生產(chǎn)主管記錄，此行為涉及數(shù)據(jù)不完整及記錄造假，故已構(gòu)成嚴(yán)重缺陷。

-           整改建議：

n  根據(jù)FDA的建議，對數(shù)據(jù)完整性失效的潛在影響進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，確認(rèn)數(shù)據(jù)完整性失效時(shí)對產(chǎn)品質(zhì)量的影響，如無法保證已上市產(chǎn)品的質(zhì)量，需要召回相關(guān)產(chǎn)品及批次。

n  根據(jù)評估結(jié)果，如果對產(chǎn)品質(zhì)量有影響，需重新制定工藝驗(yàn)證方案、重新開展工藝驗(yàn)證，確認(rèn)工藝能持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊要求的產(chǎn)品，創(chuàng)建符合注冊工藝且語言通俗易懂的批生產(chǎn)記錄，并對相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)考核。

n  對文件管理操作程序進(jìn)行修訂，明確因污損等原因造成需替換或撤銷回收的舊版文件，原件應(yīng)標(biāo)明“作廢”并歸檔保存，其余文件統(tǒng)一作銷毀處理，文件的銷毀應(yīng)當(dāng)由QA執(zhí)行且由QA主管監(jiān)督完成，創(chuàng)建文件銷毀記錄，及時(shí)填寫文件銷毀記錄；對相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)和考核。

n  對記錄管理程序文件進(jìn)行修訂，明確員工在執(zhí)行操作任務(wù)的同時(shí)完成對應(yīng)記錄的填寫工作，且相關(guān)人員應(yīng)對已完成的數(shù)據(jù)和記錄進(jìn)行復(fù)核和審核以保證從操作過程的一致性及數(shù)據(jù)的原始性，對相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)和考核。

n  從FDA檢查結(jié)果來看，印度Shree Jaya Laboratories PVT. LTD.涉及人員數(shù)量不夠及對質(zhì)量不重視進(jìn)而導(dǎo)致大量的數(shù)據(jù)造假，故該企業(yè)應(yīng)該從公司領(lǐng)導(dǎo)通過培訓(xùn)及事件回顧等提升質(zhì)量意識(shí)，否則該企業(yè)將通不過FDA認(rèn)證。

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