2025年3月4日，F(xiàn)DA公示了CDER于2025年2月26日簽發(fā)的一封對(duì)印度Granules India Limited的警告信（原文鏈接：Granules India Limited - 697115 - 02/26/2025 | FDA）。信中指出了該企業(yè)在藥品生產(chǎn)過程中存在的嚴(yán)重GMP問題，主要包括設(shè)備清潔不當(dāng)、數(shù)據(jù)完整性不足、建筑物維護(hù)不善以及設(shè)備校準(zhǔn)和檢查程序不完善，以下是警告信的主要內(nèi)容及佛山市瑞通認(rèn)證咨詢有限公司的評(píng)論：

1.        未建立并執(zhí)行適當(dāng)?shù)臅娉绦騺砬鍧嵑途S護(hù)設(shè)備。

存在問題：

企業(yè)未建立并執(zhí)行適當(dāng)?shù)臅娉绦騺砬鍧嵑途S護(hù)設(shè)備，導(dǎo)致多個(gè)非專用管道中存在明顯污染。盡管安裝了高效過濾器（HEPA），但由于清潔和維護(hù)不當(dāng)，過濾器未能有效防止污染。在檢查期間對(duì)風(fēng)管進(jìn)行擦拭取樣，尤其是HEPA過濾器之后的區(qū)域采集的拭子樣本檢測(cè)結(jié)果顯示，管道中存在多批次先前生產(chǎn)的藥品殘留和數(shù)量多到難以計(jì)數(shù)（TNTC）的微生物污染。此外，你們?nèi)狈︶槍?duì)HEPA過濾器與潔凈風(fēng)管間的部分的書面清潔程序，流經(jīng)臟污表面的氣流可能會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)過程中的藥品受到污染。對(duì)該設(shè)備及其他設(shè)備進(jìn)行穩(wěn)健的設(shè)計(jì)、清潔和維護(hù)是防止交叉污染的關(guān)鍵所在。

企業(yè)回復(fù)：

企業(yè)提供了影響性評(píng)估、部分留樣檢驗(yàn)數(shù)據(jù)及關(guān)于微生物污染風(fēng)險(xiǎn)極低的保證聲明，確認(rèn)了空調(diào)機(jī)組（AHU）受到污染的多個(gè)潛在根本原因并提出了糾正預(yù)防措施（CAPA）。留樣結(jié)果確認(rèn)了交叉污染的情況，然而基于對(duì)最大允許帶入量（MACO）的回顧性計(jì)算和額外的檢測(cè)結(jié)果，企業(yè)認(rèn)為對(duì)藥品安全性造成的風(fēng)險(xiǎn)較低。

FDA審評(píng)結(jié)果：

FDA認(rèn)為企業(yè)的回復(fù)不充分，指出交叉污染并不均勻，有限的留樣樣品檢測(cè)無法確保產(chǎn)品無污染。FDA認(rèn)為雖然MACO對(duì)驗(yàn)證清潔的場(chǎng)景有幫助，但在未進(jìn)行清潔操作或暴露情況不一致的地方，它不適用。另外，企業(yè)在MACO計(jì)算中用作分母的批量與滾筒的尺寸不一致。回復(fù)中概述的最大允許殘留（MACO）限度沒有充分的理由，也未完全涵蓋對(duì)藥品的污染風(fēng)險(xiǎn)。立即采取補(bǔ)救措施，制定有效的清潔方案以及進(jìn)行全面的檢測(cè)對(duì)解決這一嚴(yán)重的GMP違規(guī)行為至關(guān)重要。

FDA要求企業(yè)在回復(fù)中提供：

-        對(duì)清潔效果的全面、獨(dú)立的回顧性評(píng)估，以評(píng)估交叉污染危害的范圍。評(píng)估應(yīng)包括殘留物的確認(rèn)、其他可能清潔不當(dāng)?shù)纳a(chǎn)設(shè)備以及受污染的產(chǎn)品是否已放行到市場(chǎng)，還應(yīng)包括清潔程序和實(shí)踐中的任何不足，并涵蓋用于生產(chǎn)多種產(chǎn)品的每件生產(chǎn)設(shè)備。

-        基于清潔程序的回顧性評(píng)估的制定CAPA計(jì)劃，其中包含對(duì)清潔工藝和實(shí)踐的整改措施和完成時(shí)間表。提供關(guān)于設(shè)備清潔生命周期過程中缺陷的詳細(xì)摘要。描述清潔程序的改進(jìn)措施，包括提供清潔效果的措施，對(duì)所有產(chǎn)品和設(shè)備進(jìn)行正確清潔情況持續(xù)驗(yàn)證的改進(jìn)措施，以及所有其他需要的補(bǔ)救措施。

-        對(duì)清潔驗(yàn)證程序進(jìn)行適當(dāng)?shù)母倪M(jìn)，特別強(qiáng)調(diào)要考慮在藥品生產(chǎn)過程中被認(rèn)為的最差條件要納入其中。應(yīng)當(dāng)包括但不限于識(shí)別和評(píng)估所有最差的情況：毒性較高的藥物、藥效較強(qiáng)的藥物、在清潔溶劑中溶解度較低的藥物、難以清潔的藥物、最難清潔的區(qū)域、待清潔最大保留時(shí)間等。此外，確保采用基于回收研究的結(jié)果的適當(dāng)限度，并在引入新生產(chǎn)設(shè)備或新產(chǎn)品之前，在變更管理系統(tǒng)中描述必須采取的步驟。

-        更新后的SOPs總結(jié)，以確保產(chǎn)品、工藝和設(shè)備的清潔程序的驗(yàn)證和確認(rèn)工作具備適當(dāng)?shù)陌才拧?

-        對(duì)所有生產(chǎn)設(shè)備的清潔程序和相關(guān)清潔驗(yàn)證策略進(jìn)行全面審查以確認(rèn)是否有類似的缺陷存在。

佛山市瑞通認(rèn)證咨詢有限公司評(píng)論：

-        根本原因分析：印度Granules India Limited因管理人員管理不到位，導(dǎo)致違反GMP的防止污染、交叉污染原則，從而影響藥品質(zhì)量。

-        整改建議

n  根據(jù)FDA的要求，對(duì)所有設(shè)備的清潔效果進(jìn)行全面、獨(dú)立的回顧性評(píng)估，確認(rèn)哪些設(shè)備的清潔維護(hù)程序不充分、哪些產(chǎn)品及批次受到污染的影響、清潔程序的不足之處。

n  根據(jù)回顧性評(píng)估結(jié)果，制定整改措施，整改措施建議如下：對(duì)可能受影響的產(chǎn)品及批次進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量調(diào)查，確認(rèn)是否受到影響，如有影響，需要召回相關(guān)產(chǎn)品及批次。

n  根據(jù)評(píng)估發(fā)現(xiàn)的清潔程序不足之處，修訂相關(guān)設(shè)備的清潔程序；評(píng)估藥品生產(chǎn)過程中的最差條件，重新制定清潔驗(yàn)證方案，對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)和考核，對(duì)所有產(chǎn)品和設(shè)備重新進(jìn)行清潔驗(yàn)證，核實(shí)清潔程序的效果及可靠性；缺少書面記錄的，增加關(guān)于清潔程序的書面記錄。

n  通過培訓(xùn)、考核、招聘等方式，提升該企業(yè)包括領(lǐng)導(dǎo)在內(nèi)的各級(jí)崗位人員的質(zhì)量意識(shí)，并加強(qiáng)日常的質(zhì)量監(jiān)管及現(xiàn)場(chǎng)指導(dǎo)培訓(xùn)考核。

2.        用于生產(chǎn)、加工、包裝或存放藥物的建筑物維護(hù)未處于良好的維修狀態(tài)。

存在問題：

檢查過程中發(fā)現(xiàn)AHU區(qū)域存在鳥糞和羽毛，特別是在空氣凈化單元、管道、儲(chǔ)罐、潔凈設(shè)備及藥品生產(chǎn)廠房?jī)?nèi)多個(gè)設(shè)備周圍的地板上。AHU區(qū)域的狀況令人擔(dān)憂，因?yàn)闈撛谖廴緯?huì)影響供給藥品生產(chǎn)過程中關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備的空氣。

企業(yè)回復(fù)：

企業(yè)回復(fù)稱鳥類是通過AHU所在區(qū)域的廠房外墻上眾多縫隙進(jìn)入廠房?jī)?nèi)部的，并指出已立即采取行動(dòng)，并用網(wǎng)來封堵鳥類的進(jìn)入。

FDA審評(píng)結(jié)果：

FDA認(rèn)為回復(fù)不充分。FDA認(rèn)為企業(yè)雖阻止了鳥類的進(jìn)入并對(duì)相關(guān)區(qū)域進(jìn)行了清潔，但沒有進(jìn)行徹底的根本原因分析或評(píng)估其他地方是否存在類似的缺陷。此外，從安裝的防護(hù)網(wǎng)照片來看，F(xiàn)DA認(rèn)為仍有較小動(dòng)物，如昆蟲，能夠進(jìn)入AHU區(qū)域。

FDA要求企業(yè)在回復(fù)中提供：

-        提供一份CAPA計(jì)劃及其完成時(shí)間表，以對(duì)設(shè)施進(jìn)行日常、警惕的運(yùn)營(yíng)管理和監(jiān)督。該計(jì)劃應(yīng)確保（除其他事外）及時(shí)發(fā)現(xiàn)設(shè)施污染問題、有效執(zhí)行維修工作、堅(jiān)持適當(dāng)?shù)念A(yù)防維護(hù)計(jì)劃、及時(shí)對(duì)廠房的基礎(chǔ)設(shè)施進(jìn)行技術(shù)升級(jí)，以及改進(jìn)持續(xù)管理審查系統(tǒng)。

佛山市瑞通認(rèn)證咨詢有限公司評(píng)論：

-        根本原因分析：印度Granules India Limited因?qū)緝?nèi)部建筑物的維護(hù)不善，導(dǎo)致空氣污染，進(jìn)而影響藥品生產(chǎn)，從該企業(yè)對(duì)FDA檢查缺陷回復(fù)來看，該公司管理層質(zhì)量意識(shí)薄弱不愿意從根本原因上去解決問題，質(zhì)量管理團(tuán)隊(duì)水平有限。

-        整改建議

n  對(duì)AHU區(qū)域的清潔情況進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估其清潔不當(dāng)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，如有影響，需召回相關(guān)產(chǎn)品及批次。

n  核實(shí)公司所有廠房設(shè)施內(nèi)是否存在類似的污染問題，外墻是否有縫隙，制定整改計(jì)劃和完成時(shí)間表，整改措施如下：對(duì)與生產(chǎn)相關(guān)的廠房設(shè)施進(jìn)行停產(chǎn)整改，粉刷或修補(bǔ)等將縫隙封住，再根據(jù)改進(jìn)后的清潔程序?qū)υO(shè)施設(shè)備等重新清潔消毒，并形成書面記錄；制定廠房設(shè)施的維護(hù)保養(yǎng)計(jì)劃，對(duì)其定期檢查和維護(hù)保養(yǎng)。

n  通過對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)、考核及本次FDA警告信事件，提升公司領(lǐng)導(dǎo)及管理團(tuán)隊(duì)的質(zhì)量意識(shí)，加強(qiáng)對(duì)出現(xiàn)問題的根本原因分析及有效CAPA措施的制定，確保設(shè)施的持續(xù)管理和設(shè)備的定期維護(hù)。

3.        企業(yè)未能按照旨在確保自動(dòng)、機(jī)械、電子設(shè)備或其他設(shè)備（包括用于藥品生產(chǎn)、加工、包裝、和儲(chǔ)存的計(jì)算機(jī)等）正常運(yùn)行的書面程序，定期進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查。

存在問題：

企業(yè)未能對(duì)AHU進(jìn)行充分的檢查和維護(hù)，以確?？諝膺^濾器能有效地防止污染。HEPA過濾器完整性測(cè)試和粒子數(shù)檢測(cè)的程序未清晰定義質(zhì)量部在預(yù)防維護(hù)期間（包括評(píng)估累積的殘留物、過濾器完整性和整體清潔度）對(duì)關(guān)鍵AHU組件（如風(fēng)管、HEPA過濾器、過濾器）的狀況進(jìn)行確認(rèn)的職責(zé)。缺乏監(jiān)督導(dǎo)致日常維護(hù)中對(duì)過濾器更換過程的監(jiān)控不足，從而未能發(fā)現(xiàn)一直未得到處理和調(diào)查的潛在過濾器故障、空氣泄漏和因HEPA過濾器和風(fēng)管受損而產(chǎn)生的污染風(fēng)險(xiǎn)。這些缺陷表明企業(yè)未能維持一個(gè)穩(wěn)固的程序來保證藥品生產(chǎn)、加工和儲(chǔ)存所需設(shè)備正常運(yùn)行。

企業(yè)回復(fù)：

企業(yè)在回復(fù)中稱設(shè)備廠家已確認(rèn)過濾器受損，并且可能導(dǎo)致壓差增加的情況，因此，企業(yè)擬通過監(jiān)測(cè)壓差來確定何時(shí)需要清潔或更換過濾器。

FDA審評(píng)結(jié)果：

FDA認(rèn)為回復(fù)不充分。盡管企業(yè)確認(rèn)了過濾器受損并將進(jìn)行定期壓差監(jiān)測(cè)，但未闡明根本原因或評(píng)估檢查期間發(fā)現(xiàn)的氣流和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。

FDA要求企業(yè)在回復(fù)中提供：

-        提供一份CAPA計(jì)劃以對(duì)設(shè)備進(jìn)行日常、警惕的運(yùn)營(yíng)管理和監(jiān)督 。該計(jì)劃應(yīng)確保（除其他事項(xiàng)外）及時(shí)發(fā)現(xiàn)設(shè)備性能問題、有效執(zhí)行維修工作、堅(jiān)持適當(dāng)?shù)念A(yù)防維護(hù)計(jì)劃、及時(shí)對(duì)設(shè)備的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)進(jìn)行技術(shù)升級(jí)，以及改進(jìn)持續(xù)管理審查系統(tǒng)。該計(jì)劃應(yīng)確保采取的適當(dāng)行動(dòng)遍及公司網(wǎng)絡(luò)。

佛山市瑞通認(rèn)證咨詢有限公司評(píng)論：

-        根本原因分析：印度Granules India Limited因管理人員質(zhì)量意識(shí)淡薄，質(zhì)量部門在部分GMP活動(dòng)中沒有監(jiān)督管理權(quán)，導(dǎo)致質(zhì)量保證系統(tǒng)無法確保藥品生產(chǎn)加工和儲(chǔ)存的關(guān)鍵設(shè)備能夠正常運(yùn)行。

-        整改建議：

n  評(píng)估并調(diào)查過濾器故障、空氣泄漏以及因過濾器和風(fēng)管受損而產(chǎn)生的污染風(fēng)險(xiǎn)對(duì)藥品質(zhì)量的影響，如有影響，需召回相關(guān)產(chǎn)品及批次。

n  核實(shí)所有空調(diào)機(jī)組產(chǎn)生的氣流是否符合要求，排查是否存在過濾器故障、空氣泄漏及風(fēng)管受損等情況，制定整改計(jì)劃及其完成時(shí)間，整改措施建議如下：對(duì)受損的過濾器進(jìn)行更換，根據(jù)風(fēng)管的受損情況，對(duì)其進(jìn)行修補(bǔ)或更換，整改完成后，重新進(jìn)行環(huán)境測(cè)試及清潔消毒；制定設(shè)備設(shè)施的預(yù)防維護(hù)保養(yǎng)計(jì)劃，定期對(duì)設(shè)備設(shè)施進(jìn)行預(yù)防維護(hù)保養(yǎng)。

n  核實(shí)質(zhì)量部在預(yù)防性維護(hù)期間對(duì)所有空調(diào)機(jī)組的關(guān)鍵AHU組件（如風(fēng)管、HEPA過濾器等）進(jìn)行條件確認(rèn)中的監(jiān)管作用，修訂過濾器完整性測(cè)試及粒子數(shù)檢測(cè)等相關(guān)儀器設(shè)備的程序文件，完善質(zhì)量部在設(shè)備設(shè)施的預(yù)防維護(hù)保養(yǎng)過程中所履行的職責(zé)，并對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行培訓(xùn)和考核。

4.        關(guān)于cGMP記錄問題。

存在問題：

檢查過程中，在至少15個(gè)塑料垃圾袋中發(fā)現(xiàn)了大量被撕毀的cGMP記錄，包括分析天平的打印輸出記錄和一些包含生產(chǎn)和檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的工作表。

企業(yè)回復(fù)：

在檢查過程中及后續(xù)的溝通交流中，企業(yè)提供了相關(guān)證明文件以表明塑料垃圾袋中發(fā)現(xiàn)的cGMP記錄未對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成影響。企業(yè)指出了這些問題的幾個(gè)根本原因，包括：良好的文件規(guī)范和數(shù)據(jù)完整性方案的表述不清晰、SOP未明確規(guī)定要求附有缺陷或難以辨認(rèn)的打印記錄需加以適當(dāng)標(biāo)注、員工對(duì)現(xiàn)有程序的錯(cuò)誤理解以及初級(jí)包裝材料的原始數(shù)據(jù)表缺乏有效控制。

FDA審評(píng)結(jié)果：

企業(yè)的質(zhì)量體系未能充分確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性，從而無法支持所生產(chǎn)的藥品的安全性、有效性和質(zhì)量。

佛山市瑞通認(rèn)證咨詢有限公司評(píng)論：

-        根本原因分析：印度Granules India Limited因管理人員質(zhì)量管理意識(shí)淡薄，導(dǎo)致GMP數(shù)據(jù)不完整，F(xiàn)DA檢查過程中發(fā)現(xiàn)大量撕毀的GMP記錄，包括天平的打印記錄，此行為涉及數(shù)據(jù)可靠性問題，故已構(gòu)成嚴(yán)重缺陷。

-        整改建議：

n  對(duì)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性和完整性失效的潛在影響進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確認(rèn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性和完整性失效時(shí)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，如無法保證已上市產(chǎn)品的質(zhì)量，需召回相關(guān)產(chǎn)品及批次。

n  對(duì)文件管理操作程序進(jìn)行修訂，明確附有缺陷或難以辨認(rèn)的打印記錄應(yīng)加以標(biāo)注，加強(qiáng)數(shù)據(jù)管理，對(duì)有缺陷或難以辨認(rèn)的打印記錄應(yīng)及時(shí)修訂并銷毀相關(guān)記錄并重新下發(fā)重新批準(zhǔn)的合格的記錄。

n  改進(jìn)數(shù)據(jù)完整性方案或記錄，確保cGMP記錄的準(zhǔn)確性和完整性。從FDA檢查結(jié)果來看，印度Granules India Limited涉及對(duì)質(zhì)量不重視進(jìn)而導(dǎo)致數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性失效，故該企業(yè)應(yīng)該從公司領(lǐng)導(dǎo)通過培訓(xùn)及事件回顧等逐步提升質(zhì)量意識(shí)，完善公司質(zhì)量體系，以確保公司數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性。

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