2025年3月25日，F(xiàn)DA公示了藥品審評中心（CDER）于2025年3月5日簽發(fā)的一封對印度Aspen Biopharma Labs Private Limited的警告信（原文鏈接：Aspen Biopharma Labs Private Limited - 698665 - 03/05/2025 | FDA）。信中指出了該企業(yè)在藥品生產(chǎn)過程中存在的嚴(yán)重GMP違規(guī)行為，主要包括：設(shè)施設(shè)計(jì)和污染控制不足、工藝驗(yàn)證和清潔驗(yàn)證缺失、數(shù)據(jù)完整性問題、穩(wěn)定性研究計(jì)劃不足等方面，以下是警告信的主要內(nèi)容：

1.      未能設(shè)計(jì)和建造用于生產(chǎn)API的建筑物和設(shè)施以將潛在污染最小化，并確保適當(dāng)?shù)那鍧?、維護(hù)和操作。

存在問題：

企業(yè)未在符合要求的設(shè)施中生產(chǎn)高風(fēng)險(xiǎn)API，包括缺少對高活性或高毒性物質(zhì)進(jìn)行適當(dāng)?shù)母綦x。檢查期間，檢查員發(fā)現(xiàn)設(shè)施處于失修狀態(tài)，生產(chǎn)區(qū)域向戶外環(huán)境開放，物料保護(hù)不充足，檢查員還發(fā)現(xiàn)某藥物在公共區(qū)域生產(chǎn)。

例如，企業(yè)聲稱“所有的操作均在某附屬區(qū)塊的同一屋頂下進(jìn)行，缺乏適當(dāng)?shù)姆謪^(qū)”及“某附屬區(qū)塊的生產(chǎn)設(shè)施正在拆除中”。需注意，F(xiàn)DA收集的批次信息顯示企業(yè)在此期間仍然在生產(chǎn)藥物。

企業(yè)回復(fù)：

企業(yè)回復(fù)稱正在進(jìn)行設(shè)施改造。

FDA審評結(jié)果：

FDA認(rèn)為回復(fù)不充分，因?yàn)槠髽I(yè)未提供足夠的詳細(xì)信息來說將如何防止原料藥（API）受到開放環(huán)境污染的設(shè)施設(shè)計(jì)，以及如何避免非毒性原料藥與高毒性成分的交叉污染。

企業(yè)應(yīng)設(shè)計(jì)和建造用于生產(chǎn)API的建筑以將潛在污染最小化。

FDA要求企業(yè)在回復(fù)中提供：

-          糾正和預(yù)防（CAPA）計(jì)劃，以確保對設(shè)施和設(shè)備實(shí)施日常嚴(yán)格管理。該計(jì)劃包括：及時(shí)檢修設(shè)備/設(shè)施性能問題、有效執(zhí)行維修、遵守適當(dāng)?shù)念A(yù)防性維護(hù)計(jì)劃、及時(shí)進(jìn)行設(shè)備/設(shè)施技術(shù)升級，以及改進(jìn)持續(xù)管理審查體系。

2.      未能證明企業(yè)的生產(chǎn)工藝可重復(fù)生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量屬性的原料藥API，未能充分驗(yàn)證設(shè)備清潔和維護(hù)的書面程序。

存在問題：

1）工藝驗(yàn)證方面

企業(yè)未能對生產(chǎn)工藝進(jìn)行適當(dāng)驗(yàn)證，也未對藥品生產(chǎn)設(shè)備進(jìn)行充分的確認(rèn)。具體而言，企業(yè)未完成商業(yè)化規(guī)模原料藥批次的工藝驗(yàn)證。如：企業(yè)依賴API中間體研發(fā)批次的研究數(shù)據(jù)，但該批次使用的生產(chǎn)設(shè)備與商業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備不同。

2）清潔驗(yàn)證方面

企業(yè)缺乏清潔驗(yàn)證研究，無法證明清潔程序的有效性。如內(nèi)部偏差報(bào)告曾指出需實(shí)施清潔驗(yàn)證，但檢查中仍發(fā)現(xiàn)其缺失。

此外，檢查員還發(fā)現(xiàn)標(biāo)有“已清潔”的生產(chǎn)設(shè)備接觸表面中殘留漂浮物或殘留物。

企業(yè)回復(fù)：

1）工藝驗(yàn)證方面

企業(yè)在回復(fù)中稱已經(jīng)對比了商業(yè)化批次與研發(fā)驗(yàn)證批次，未發(fā)現(xiàn)顯著差異，并承諾開展商業(yè)化規(guī)模工藝驗(yàn)證。

2）清潔驗(yàn)證方面

企業(yè)在回復(fù)中說明計(jì)劃開展清潔驗(yàn)證和保持時(shí)間的研究。

FDA審評結(jié)果：

1）工藝驗(yàn)證方面

FDA認(rèn)為回復(fù)不充分，沒有提供足夠的糾正措施的細(xì)節(jié)或證據(jù)以證明企業(yè)的操作符合CGMP。

工藝驗(yàn)證需評估工藝設(shè)計(jì)的合理性和全生命周期的控制狀態(tài)，生產(chǎn)工藝中每個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)均需設(shè)計(jì)完善，以確保投入的原料、中間材料和API成品的質(zhì)量。工藝確認(rèn)研究決定初始控制狀態(tài)是否已建立。

商業(yè)化分銷前，必須通過工藝性能確認(rèn)（PPQ）研究，并使用經(jīng)適當(dāng)確認(rèn)的設(shè)備及經(jīng)驗(yàn)證的分析方法。此后，需持續(xù)監(jiān)控工藝性能和藥品質(zhì)量以保證持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)操作貫穿整個(gè)藥品生命周期。分析方法驗(yàn)證不足可能導(dǎo)致工藝變量失控或無法檢測能力的漂移，從而增加質(zhì)量缺陷風(fēng)險(xiǎn)。

2）清潔驗(yàn)證方面

FDA認(rèn)為企業(yè)的回復(fù)不充分，因?yàn)槠髽I(yè)未提供支持性文件或采取糾正預(yù)防措施時(shí)的過度期藥品生產(chǎn)計(jì)劃。

生產(chǎn)設(shè)備的清潔和維護(hù)不足會造成潛在的交叉污染，從而影響API的質(zhì)量和安全性。清潔程序應(yīng)考慮溶解性、清潔難度、殘留限度，并確保能夠有效地去除或消除前批次的標(biāo)識，并在使用前保護(hù)清潔設(shè)備免受污染。此外，對于具有傳染性或高藥理活性或毒性（如某些類固醇或某藥物）的高風(fēng)險(xiǎn)物質(zhì)，應(yīng)當(dāng)考慮使用專用生產(chǎn)區(qū)域，因?yàn)閮H靠清潔和滅活是不足以控制的。

FDA要求企業(yè)在回復(fù)中提供：

-           一份詳細(xì)的關(guān)于確保藥品生命周期內(nèi)始終處于可控狀態(tài)的驗(yàn)證計(jì)劃摘要，以及相關(guān)程序。描述工藝性能確認(rèn)的過程，以及批內(nèi)變量和批間變量的持續(xù)監(jiān)測以確保始終處于可控狀態(tài)。這應(yīng)當(dāng)包括所選API批次以得到某API混合物的工藝。

-           為每種已上市API執(zhí)行適當(dāng)PPQ（工藝性能確認(rèn)）的時(shí)間表。包括工藝性能方案及設(shè)備和設(shè)施確認(rèn)的書面程序。

-           對每種API工藝進(jìn)行評估，以確保有一個(gè)基于數(shù)據(jù)且科學(xué)合理的方案，能識別并控制所有變量的來源，從而使生產(chǎn)工藝能始終如一的符合適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)。這包括但不限于評估設(shè)備的適用性、監(jiān)測和檢測系統(tǒng)的可檢測性、進(jìn)廠物料的質(zhì)量、各生產(chǎn)工藝步驟和控制的可靠性。

-           適當(dāng)改進(jìn)清潔驗(yàn)證計(jì)劃，特別要著重考慮將藥品生產(chǎn)過程中識別的最差情況納入其中。這包括但不限于識別和評估所有最差情況：

?  較高毒性藥物。

?  較高藥效的藥物。

?  在清潔溶劑中溶解度較低的藥物。

?  具有難以清潔特性的藥物。

?  最難清潔區(qū)域的擦拭位置。

?  清潔前的最大保留時(shí)間。

此外，描述在引入新生產(chǎn)設(shè)備或新產(chǎn)品前的變更管理體系所采取的步驟。

-           已更新SOP的摘要，確保為產(chǎn)品、工藝和設(shè)備清潔程序的驗(yàn)證和確認(rèn)建立了適當(dāng)?shù)某绦颉?

-           對清潔效果進(jìn)行全面、獨(dú)立的回顧性評估，以評估交叉污染危害的范圍。包括殘留物識別、其他可能清潔不當(dāng)?shù)纳a(chǎn)設(shè)備，并評估是否有存在交叉污染的藥品已放行銷售的情況。評估應(yīng)指出清潔程序和操作中的任何不足，并涵蓋用于生產(chǎn)多種產(chǎn)品的每臺生產(chǎn)設(shè)備。

-           基于清潔程序回顧性評估制定的CAPA計(jì)劃，該計(jì)劃包括對清潔工藝和操作進(jìn)行適當(dāng)整改的措施及完成時(shí)間表。提供詳細(xì)的關(guān)于設(shè)備清潔生命周期管理中的漏洞總結(jié)。描述清潔程序的改進(jìn)措施，包括提升清潔效果、提高所有藥品和設(shè)備的實(shí)際清潔執(zhí)行情況的持續(xù)確認(rèn)，及所有其他必要的整改。

3.      在文件保存期限內(nèi)無法隨時(shí)獲取原始記錄或記錄復(fù)印件。

存在問題：

企業(yè)未能確保對紙質(zhì)及點(diǎn)擊記錄進(jìn)行充分的文件控制。如，企業(yè)在公司抬頭紙上的書面聲明承認(rèn)對QC實(shí)驗(yàn)室的一份文件進(jìn)行了倒簽日期的情況，企業(yè)還簽署了一份聲明確認(rèn)運(yùn)往美國的商業(yè)化藥品無適當(dāng)?shù)脑紨?shù)據(jù)支持。

企業(yè)回復(fù)：

企業(yè)回復(fù)承認(rèn)缺乏原始數(shù)據(jù)，企業(yè)將提高文件管理體系。

FDA審評結(jié)果：

FDA認(rèn)為回復(fù)不充分，未提供事件的詳細(xì)情況或糾正措施的證據(jù)以使操作符合CGMP要求。

企業(yè)的質(zhì)量體系不能充分保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及完整性以支撐所生產(chǎn)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量。

FDA要求企業(yè)在回復(fù)中提供：

FDA強(qiáng)烈建議聘請合格的顧問來幫助整改。

-           提供企業(yè)的管理策略，包括全球CAPA計(jì)劃的詳細(xì)內(nèi)容。詳細(xì)的CAPA計(jì)劃應(yīng)描述如何保證企業(yè)生成的所有數(shù)據(jù)的可靠性和完整性，這些數(shù)據(jù)包括微生物和分析數(shù)據(jù)，生產(chǎn)記錄，以及所有已經(jīng)遞交至FDA的數(shù)據(jù)。

4.      未能設(shè)計(jì)一份書面的持續(xù)穩(wěn)定性試驗(yàn)計(jì)劃以監(jiān)測API的穩(wěn)定性特征，并用于確認(rèn)適當(dāng)?shù)膬Υ鏃l件和復(fù)驗(yàn)期或有效期。

存在的問題：

企業(yè)穩(wěn)定性研究不充分。如企業(yè)沒有足夠的數(shù)據(jù)支持銷往美國的藥品的復(fù)驗(yàn)期。

企業(yè)回復(fù)：

企業(yè)回復(fù)稱已認(rèn)識到內(nèi)部穩(wěn)定性計(jì)劃的缺陷，并提出了包括增加穩(wěn)定性指標(biāo)分析在內(nèi)的糾正措施。

FDA審評結(jié)果：

FDA認(rèn)為企業(yè)回復(fù)不充分，未提供充足的糾正措施的細(xì)節(jié)或證據(jù)以引導(dǎo)操作符合cGMP。

沒有足夠的穩(wěn)定性研究，企業(yè)無法保證API在整個(gè)有效期內(nèi)都能符合既定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及預(yù)先確認(rèn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

FDA要求企業(yè)在回復(fù)中提供：

-           一份全面、獨(dú)立的評估和CAPA計(jì)劃，以保證穩(wěn)定性方案的充分性。整改計(jì)劃應(yīng)包括但不限于：

n  穩(wěn)定性指標(biāo)的方法。

n  在允許藥品分銷之前，對每種藥品在其上市保證容器密封系統(tǒng)中進(jìn)行穩(wěn)定性研究。

n  一份持續(xù)穩(wěn)定性研究計(jì)劃，每年增加每種藥品的代表性批次，以確保有效期是否仍然有效。

n  每個(gè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)需要檢測的特定屬性的詳細(xì)定義。

-           所有描述整改后穩(wěn)定性方案的這些和其他要素的程序。

佛山市瑞通認(rèn)證咨詢有限公司對FDA警告信的評論：

從FDA警告信內(nèi)容可知，Aspen Biopharma Labs Private Limited對高風(fēng)險(xiǎn)API設(shè)施設(shè)計(jì)與污染控制不足、工藝驗(yàn)證與清潔驗(yàn)證缺失、數(shù)據(jù)完整性問題（QC文件日期倒簽且缺乏原始數(shù)據(jù)）、穩(wěn)定性研究不足，Aspen Biopharma Labs Private Limited存在系統(tǒng)性質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，不能通過簡單的技術(shù)整改來解決，只能通過質(zhì)量體系重建才能徹底解決問題并滿足FDA的CGMP要求。質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，是許多制藥企業(yè)走了許多彎路后才真正理解的，故制藥企業(yè)應(yīng)重視工藝設(shè)計(jì)、雜質(zhì)設(shè)計(jì)、質(zhì)量體系設(shè)計(jì)。

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