2025年3月18日，F(xiàn)DA公示了CDER于2025年3月10日簽發(fā)的一封對泰國International Laboratories Corp的警告信（原文鏈接：International Laboratories Corp - 698522 - 03/10/2025 | FDA）。信中指出了該企業(yè)在藥品生產(chǎn)過程中存在的嚴重GMP違規(guī)行為，主要包括：實驗室數(shù)據(jù)不完整、計算機化系統(tǒng)控制不當、質量部門職能不明確等方面。以下是警告信的主要內容及佛山市瑞通認證咨詢有限公司的評論：

1.        貴公司未能確保實驗室記錄包含所有必要測試的完整數(shù)據(jù)，以確保符合既定規(guī)范和標準。

Your firm failed to ensure that laboratory records included complete data derived from all tests necessary to ensure compliance with established specifications and standards.

存在問題：

實驗室記錄缺乏完整和可靠的原始數(shù)據(jù)來支持非處方（OTC）藥品及其成分的色譜分析。例如，我們的檢查員記錄了多個偽造實驗室記錄的例子。在檢查期間，實驗室經(jīng)理聲稱企業(yè)捏造了幾個未執(zhí)行的實驗室調查記錄，一位高級QA經(jīng)理還證實，實驗室調查記錄是為FDA檢查做準備而捏造的。此外，企業(yè)未保留原輔料和成品分析測試的原始數(shù)據(jù)。

Your laboratory records lacked complete and reliable original data to support the chromatographic analyses performed on over-the-counter (OTC) drug products and components. For example, our investigators documented multiple examples of fabricated laboratory records. During the inspection, your Laboratory Manager stated that your firm fabricated several laboratory investigations that were not performed. A senior Quality Assurance Manger also confirmed that laboratory investigations were fabricated in preparation for the FDA inspection. Further, you did not maintain the original data from the analytical testing of raw materials and finished products.

企業(yè)回復：

企業(yè)在回復中承認實驗室系統(tǒng)缺乏適當?shù)某绦蚝涂刂埔源_保數(shù)據(jù)完整性和可靠性，并承諾會對此進行改進。

FDA審評結果：

FDA認為回復不充分，因為沒有充分評估藥品生產(chǎn)操作中數(shù)據(jù)完整性缺陷的全部范圍。

如果不能完整準確的記錄或保存檢驗記錄或所有測試條件的記錄，數(shù)據(jù)可靠性就會受到根本性損害。此外，數(shù)據(jù)可靠性缺乏會影響質量部門確保符合適用標準的能力。

佛山市瑞通認證咨詢有限公司評論：

-          根本原因分析：泰國International Laboratories Corp因管理層的質量意識淡薄導致質量監(jiān)管缺失，甚至故意造假，從而違反了GMP的數(shù)據(jù)完整性和可靠性原則，F(xiàn)DA檢查期間記錄了多個捏造的實驗室調查記錄，這已構成了記錄造假的嚴重GMP問題。

-          整改建議：

n  由勝任的第三方咨詢公司主導重建公司的質量體系，例如實施差距分析以識別存在的缺陷及制定整改計劃，然后對文件體系、人員招聘及培訓、設備確認等進行整改，以確保實驗室數(shù)據(jù)的完整性和可靠性。

n  對數(shù)據(jù)完整性和準確性失效的潛在影響進行風險評估，確認數(shù)據(jù)準確性和完整性失效時對產(chǎn)品和批次的質量是否有影響，如無法保證其質量，需對已上市的相關產(chǎn)品和批次進行召回。

2.        貴公司未能對計算機或相關系統(tǒng)實施適當?shù)目刂疲源_保只有授權人員能夠對工藝規(guī)程、控制記錄或其他記錄進行更改。

Your firm failed to exercise appropriate controls over computer or related systems to assure that only authorized personnel institute changes in master production and control records, or other records.

存在的問題：

用于生成制劑產(chǎn)品放行和穩(wěn)定性研究的分析數(shù)據(jù)的實驗設備，缺乏限制訪問和足夠的控制措施。具體而言，貴公司未采取適當?shù)目刂拼胧﹣矸乐箤嶒炇译娮釉瓟?shù)據(jù)的刪除或記錄篡改。例如，檢查員記錄了大量電子原數(shù)據(jù)文件被刪除的例子。此外，分析人員有更改和刪除色譜系統(tǒng)中數(shù)據(jù)、文件及文件夾的管理權限，包括檢驗的日期和時間。

FDA還注意到企業(yè)無法確保保留所有實驗室儀器和設備的完整電子原始數(shù)據(jù)。例如，檢查員記錄了一些無法供審查的電子數(shù)據(jù)結果。

Your laboratory equipment, used to generate analytical data for finished drug product release and stability testing, lacked restricted access and sufficient controls. Specifically, your firm did not have proper controls in place to prevent the deletion or record manipulation of your laboratory's electronic raw data. For example, our investigator documented numerous examples of deleted electronic raw data files. Additionally, your analysts had administrative rights capable of altering and deleting data, files, and folders on your chromatographic systems, including the date and time of tests.

We also note that you did not ensure retention of complete electronic raw data for all laboratory instrumentation and equipment. For example, our investigators documented several electronic data results that were not available for review.

企業(yè)的回復：

企業(yè)回復承認了存在文件控制方面的缺失，并聲明已啟動變更控制措施以縮小檢查過程中發(fā)現(xiàn)的DI（數(shù)據(jù)完整性）差距。

FDA的審評結果：

FDA認為回復不充分。因為未對每個設備進行全面審查，也未提及被丟棄或丟失的數(shù)據(jù)所呈現(xiàn)的重大不利模式的影響。貴公司的影響性評估承諾僅限于遺漏的XX檢驗數(shù)據(jù)和穩(wěn)定性方面。貴公司的質量體系不能充分地確保數(shù)據(jù)的準確性和完整性，以支持你所生產(chǎn)的藥物的安全性、有效性和質量。

FDA要求企業(yè)提供的回復：

FDA強烈建議貴公司聘請一位獨立的勝任的第三方顧問來協(xié)助貴公司的整改：

-          對數(shù)據(jù)記錄和報告中的不準確程度進行全面調查，調查應包括：

n  詳細的調查方案和方法；所有將被評估的實驗室、生產(chǎn)操作和系統(tǒng)的概述；以及提議排除的任何部分的合理解釋。

n  對當前和前任員工進行訪談，以確定數(shù)據(jù)不準確的性質、范圍和根本原因，我們建議這些訪談由合格的第三方進行。

n  評估您設施中數(shù)據(jù)完整性（DI）缺陷的程度。識別遺漏、替換、刪除、銷毀、事后記錄以及其他缺陷。描述設施運營中發(fā)現(xiàn)的數(shù)據(jù)完整性（DI）失誤的所有部分。

n  對檢驗、生產(chǎn)及其他數(shù)據(jù)完整性缺陷的性質進行全面回顧性評估。我們建議由具有特定專業(yè)知識的合格第三方評估所有DI失誤，特別是在潛在違規(guī)行為被識別的領域。

-          對已發(fā)現(xiàn)問題可能對貴公司藥品質量的影響進行風險評估。評估應包括因數(shù)據(jù)完整性（DI）失誤導致的藥物放行對患者的風險分析，以及持續(xù)運營帶來的風險分析。

-          企業(yè)的管理策略，包括全面的糾正預防措施（CAPA）計劃的細節(jié)內容，策略應包括：

n  一個詳細的整改計劃，描述貴公司打算如何確保所有生成數(shù)據(jù)的可靠性和完整性，包括檢驗數(shù)據(jù)、生產(chǎn)記錄以及所有遞交給FDA的數(shù)據(jù)。

n  綜合描述數(shù)據(jù)完整性（DI）失效的根本原因，包括證據(jù)表明當前整改計劃的范圍和深度與調查和風險評估的結果相稱。說明對數(shù)據(jù)完整性（DI）失效的人員是否能夠影響企業(yè)的cGMP相關數(shù)據(jù)或藥品注冊數(shù)據(jù)。

n  描述為保護患者并確保藥品質量而采取的臨時措施，如通知客戶、召回產(chǎn)品、進行額外的檢驗、增加穩(wěn)定性研究批次以確保穩(wěn)定性，藥品注冊申請和加強投訴監(jiān)測。

n  長期措施包括任何補救措施以及對程序、流程、方法、控制、系統(tǒng)、管理監(jiān)督、人力資源（如培訓、人員配置改進）的改進措施，旨在確保公司數(shù)據(jù)的完整性。

n  承諾在執(zhí)行數(shù)據(jù)完整性（DI）整改方案后，請合格的咨詢顧問進行至少兩年的全面年度審計以協(xié)助評估CAPA的有效性。

n  如果貴公司將聘請一名全權負責接收員工報告DI問題的匿名投訴的首席誠信官，并有權確保任何潛在違規(guī)行為得到及時調查（由獨立的質量保證部門負責以及必要時可借助外部機構的專業(yè)知識），請告知FDA。

n  報告以上任何已完成或正在開展的活動的狀態(tài)。

佛山市瑞通認證咨詢有限公司評論：

-          根本原因分析：泰國International Laboratories Corp因管理層質量意識缺失，未建立有效的數(shù)據(jù)完整性的監(jiān)督機制，從而導致計算機化系統(tǒng)控制不當，引發(fā)實驗室電子原始數(shù)據(jù)被刪除的情況，這構成數(shù)據(jù)不可靠的嚴重GMP問題。

-          整改建議：

n  根據(jù)FDA的建議，對所有計算機化系統(tǒng)的儀器和設備中數(shù)據(jù)記錄和缺陷報告中的不準確程度進行全面調查，評估其對已上市產(chǎn)品和批次的質量是否有影響，如有質量影響，召回相關產(chǎn)品和批次。

n  根據(jù)調查結果，聘請第三方GMP咨詢顧問制定整改計劃和計劃完成時間表，整改措施建議如下：修訂或制定計算機化系統(tǒng)控制的程序文件，明確計算機化系統(tǒng)的三級權限及相關人員的職責，對相關人員進行培訓和考核，重新制定計算機化系統(tǒng)的驗證方案，并開展計算機化系統(tǒng)的驗證；修訂記錄管理程序文件，明確各類原始記錄的保存方法、責任人和保存效期及數(shù)據(jù)備份的相關內容，對相關人員進行培訓和考核；開啟審計追蹤功能。

n  企業(yè)管理層應當配備足夠的質量保證人員并加以培訓和考核，做好對藥品生產(chǎn)檢驗的質量監(jiān)督管理工作。

3.        貴公司未能建立一個適當?shù)馁|量控制部門，負責和授權批準或拒收所有原料、藥品包裝容器、封口、中間產(chǎn)品、包裝材料、標簽及藥品。

Your firm failed to establish an adequate quality control unit with the responsibility and authority to approve or reject all components, drug product containers, closures, in-process materials, packaging materials, labeling, and drug products.

存在的問題：

質量部門（QU）未能對產(chǎn)品的制造提供充分的監(jiān)督。例如，企業(yè)稱無法提供支持藥品生產(chǎn)現(xiàn)行良好操作規(guī)范（cGMP）要求的記錄，包括但不僅限以下內容：成品原始放行檢驗數(shù)據(jù)、原始穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)、樣品收集和制備、質量控制數(shù)據(jù)審核程序（如原材料、成品放行及穩(wěn)定性試驗）以及批生產(chǎn)和檢驗記錄。

Your QU did not provide adequate oversight for the manufacture of your products. For example, you stated that you could not provide records to support the CGMP requirements for the manufacture of drugs, including but not limited to the following: Finished product original release testing data, Original stability testing data, Sample collection and preparation, Procedures for quality control data review (e.g., raw material, finished product release, and stability testing), Batch production and control record.

企業(yè)回復：

企業(yè)在回復中稱正在實施控制措施以規(guī)定運營和實驗室人員的GMP活動要求。

FDA審評結果：

FDA認為回復不充分。未闡述所有已分銷至美國市場且在有效期內的藥品批次的潛在影響，且這些藥品批次在生產(chǎn)時沒有進行檢驗的文件記錄。

在之前的警告信（320-23-34）中，F(xiàn)DA引用了類似的cGMP違規(guī)行為。企業(yè)在回復中提出了整改建議并承諾會聘請合格的cGMP咨詢顧問來進行全面的六大體系審核。重復出現(xiàn)的問題表明高層管理人員對藥品生產(chǎn)的監(jiān)督和控制是不夠的。

FDA要求企業(yè)在回復中提供：

-          全面評估和整改計劃，以確保質量部門（QU）擁有足夠的權限和資源來有效運作。評估應包括但不限于以下內容：

n  判斷貴公司使用的程序是否穩(wěn)健且適當。

n  在整個運營過程中提供對質量部門（QU）監(jiān)督的規(guī)定，以評估是否符合適當?shù)囊?guī)范。

n  質量部門（QU）在做出處置決定前，對每批產(chǎn)品及其相關信息進行全面最終審核。

n  監(jiān)督和批準調查并履行其他所有QU職責，以確保所有產(chǎn)品的特性、強度、質量和純度。

n  描述高層管理如何支持質量保證和可靠運營，包括但不限于及時提供資源，以主動應對新出現(xiàn)的生產(chǎn)/質量問題，并確保持續(xù)的控制狀態(tài)。

佛山市瑞通認證咨詢有限公司評論：

-          根本原因分析：泰國International Laboratories Corp因企業(yè)高層管理人員缺乏質量意識并對藥品質量不重視，公司在FDA先前警告信整改措施中，承諾聘請獨立的勝任的第三方GMP咨詢顧問來重建六大系統(tǒng)，也沒有具體落實，導致公司質量部門沒有權限和能力來有效履行其職能，從而造成質量體系不受控，構成嚴重的GMP問題。

-          整改建議：

n  公司高層管理者應考慮是否繼續(xù)從事藥品生產(chǎn)，如果覺得繼續(xù)從事，則應重視質量，提供資源，由勝任的第三方咨詢公司主導重建公司的質量體系，例如實施差距分析以識別存在的缺陷及制定整改計劃，然后對文件體系、人員招聘及培訓、設備確認等進行整改，以確保實驗室數(shù)據(jù)的完整性和可靠性。

n  根據(jù)FDA的要求，企業(yè)應確認對已上市產(chǎn)品和批次的質量是否有影響以及質量部門（QU）是否被賦予有效職能和資源，如有質量問題，召回相關產(chǎn)品和批次。

n  公司領導應該重視質量體系的建設及維護，包括人員的任命、培訓、考核及日常度和指導等，以保證質量保證處于持續(xù)控制狀態(tài)。

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