2025年9月16日，F(xiàn)DA公示了藥品審評中心（CDER）于2025年9月9日簽發(fā)的一封對揚州玉樓紙制品有限公司的警告信（原文鏈接：Yangzhou Yulou Paper Products Co., Ltd. - 710907 - 09/09/2025 | FDA）。信中指出了該企業(yè)在生產(chǎn)、加工、包裝或儲存藥品的方法、設(shè)施或控制方面存在重大的GMP違規(guī)行為，如實驗室控制系統(tǒng)不完善、物料控制不足、穩(wěn)定性研究方案缺失、生產(chǎn)工藝未驗證、質(zhì)量體系不健全等方面。以下是警告信的主要內(nèi)容：

1.      企業(yè)未建立并執(zhí)行適當(dāng)?shù)臅娉绦?，以防止聲稱無菌的藥品受到微生物污染，且該程序應(yīng)包括所有無菌和滅菌工藝的驗證。企業(yè)也未建立包括科學(xué)合理且適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在內(nèi)的實驗室控制系統(tǒng)，以確保產(chǎn)品符合適當(dāng)?shù)奶匦?、有效成分、質(zhì)量和純度標(biāo)準(zhǔn)（21 CFR 211.113（b）和211.160（b））。

存在的問題：

企業(yè)生產(chǎn)非處方（OTC）藥品，包括標(biāo)識為無菌且標(biāo)稱具有（b）（4）用途的（b）（4）藥品?；谄髽I(yè)提供的記錄和資料，企業(yè)并未證明其（b）（4）通過適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)工藝實現(xiàn)了無菌。企業(yè)的生產(chǎn)記錄未表明其所用的無菌工藝或（b）（4）滅菌法能使其（b）（4）產(chǎn)品無菌。

此外，企業(yè)未提供證據(jù)證明其使用的是經(jīng)過驗證的方法來進行無菌檢查，也未提供標(biāo)準(zhǔn)為 “細菌菌落總數(shù)≤（b）（4）CFU/g”的微生物測試結(jié)果。進入美國市場的無菌產(chǎn)品必須符合美國藥典（USP）<71>無菌檢查。標(biāo)識為無菌的產(chǎn)品受到微生物污染，可能對患者造成嚴重危害。

FDA要求企業(yè)在回復(fù)中提供：

-        企業(yè)對其生產(chǎn)工藝進行全面的評估，評估企業(yè)如何確保藥品的無菌性。

-        一份用于在做出批處理決定前分析每批藥品的化學(xué)和微生物標(biāo)準(zhǔn)清單，包括檢驗方法。

?  對留樣進行全面的化學(xué)和微生物檢測的行動計劃及時間表，以確定截止至本信函簽發(fā)之日仍在有效期內(nèi)且已分銷至美國的所有藥品批次的質(zhì)量。

?  匯總每批留樣檢測所得的結(jié)果。如果此類檢測發(fā)現(xiàn)藥品質(zhì)量不合格，應(yīng)采取迅速的糾正措施，如通知客戶及召回產(chǎn)品。

2.      企業(yè)未對藥品的每種物料進行至少一項鑒別測試（21 CFR 211.84（d）（1））。

存在的問題：

基于企業(yè)所提供的記錄和資料，企業(yè)未證明其對來料（包括用于生產(chǎn)OTC藥品的（b）（4））進行了鑒別檢測。如，企業(yè)在2025年2月26日的回復(fù)中稱，企業(yè)的來料在用于生產(chǎn)前不進行鑒別檢測。

企業(yè)也未提供證據(jù)證明用于其藥品生產(chǎn)的（b）（4）符合USP關(guān)于（b）（4）的限度標(biāo)準(zhǔn)。見FDA指南文件（b）（4）。

沒有足夠充分的檢驗，企業(yè)就沒有科學(xué)的證據(jù)來證明其物料在用于藥品生產(chǎn)前符合適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

FDA要求企業(yè)在回復(fù)中提供：

要求企業(yè)為FDA發(fā)出704（a）（4）要求之前和之后進口至美國市場的藥品其生產(chǎn)用的所有物料提供以下內(nèi)容：

-        對物料系統(tǒng)進行全面、獨立的審查，以確認物料、容器及密封件的所有供應(yīng)商是否均是合格的，物料是否均已被賦予適當(dāng)?shù)挠行诨驈?fù)驗期。審查還應(yīng)確定來料控制是否足以防止使用不適當(dāng)?shù)奈锪?、容器和密封件?

-        用于生產(chǎn)用每批來料的檢驗和放行的化學(xué)和微生物質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

-        描述企業(yè)將如何檢驗每個物料批次是否符合其所有特性、有效成分、質(zhì)量及純度適當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)。如果企業(yè)打算接受供應(yīng)商COA中的任何結(jié)果來代替對每批物料的有效成分、質(zhì)量和純度進行的檢驗，應(yīng)說明企業(yè)將如何通過初始驗證和定期再驗證來確立供應(yīng)商結(jié)果的可靠性。需注意，不管供應(yīng)商的檢測結(jié)果驗證如何，每批物料都需要進行鑒別試驗。

3.      企業(yè)未制定并執(zhí)行一份書面的檢驗方案，該方案旨在評估藥品的穩(wěn)定性特征（21 CFR 211.166（a））。

存在的問題：

企業(yè)提供的記錄和資料未證明藥品的化學(xué)和微生物性質(zhì)在標(biāo)示的有效期內(nèi)始終保持可接受。例如，企業(yè)在2025年2月26日的回復(fù)中稱沒有穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持運往美國的（b）（4）產(chǎn)品的（b）（4）有效期。

沒有穩(wěn)定性研究，企業(yè)就沒有科學(xué)的證據(jù)來支持其藥品是否符合既定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并在其標(biāo)示的有效期內(nèi)保持其質(zhì)量屬性。

FDA要求企業(yè)在回復(fù)中提供：

-        制定一份全面獨立的評估及CAPA計劃，以確保穩(wěn)定性方案的充分性。修訂的方案包括但不限于：

?  穩(wěn)定性試驗方法，包括分析和微生物檢驗的方法。

?  在允許銷售前，對每種藥品在其市售包裝容器系統(tǒng)內(nèi)進行穩(wěn)定性研究。

?  一份持續(xù)穩(wěn)定性計劃，每年將各產(chǎn)品的代表性批次納入該計劃，以確定其聲稱的有效期是否仍然有效。

?  明確定義在每個測試點（時間點）需要檢測的具體屬性。

-        描述企業(yè)整改后的穩(wěn)定性計劃中這些及其他要素的所有程序。

4.      企業(yè)未制定生產(chǎn)和工藝控制的書面程序，該程序旨在確保其所生產(chǎn)的藥品具有其聲稱或被認為具備的特性、有效成分、質(zhì)量和純度（21 CFR 211.100（a））。

存在的問題：

a.      缺乏工藝驗證

企業(yè)在FDA的704（a）（4）要求的回復(fù)中稱尚未對其藥品（包括（b）（4））進行驗證活動。

工藝驗證評估的是工藝在整個生命周期內(nèi)的設(shè)計合理性及受控狀態(tài)。生產(chǎn)工藝的每個重要階段都必須恰當(dāng)設(shè)計，確保原料投入、中間體及成品的質(zhì)量。工藝確認研究包括在每個重要工藝階段進行的密集監(jiān)測和檢測，以表征批內(nèi)差異性并評估多批次產(chǎn)品，從而確定是否建立了初始受控狀態(tài)。在進行商業(yè)化銷售前，必須先成功完成工藝確認研究。此后，還需持續(xù)對工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量進行嚴格監(jiān)督，以確保企業(yè)在整個產(chǎn)品生產(chǎn)周期內(nèi)保持穩(wěn)定的生產(chǎn)操作。

參閱FDA指南文件，Process Validation: General Principles and Practices，了解FDA認為合適的工藝驗證要素的一般原則和方法，網(wǎng)址：https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/process-validation-general-principles-and-practices。

b.      不充分的（b）（4）系統(tǒng)

企業(yè)在FDA的704（a）（4）要求的回復(fù)中聲明其在2024年對（b）（4）系統(tǒng)進行了確認，但卻未按要求提供支持該聲明的摘要報告。企業(yè)的回復(fù)中還表明，企業(yè)未對用于藥品生產(chǎn)的（b）（4）進行常規(guī)的化學(xué)或微生物檢測或監(jiān)測，所以不能確定其適用性。

（b）（4）是企業(yè)藥品中的一種組分，（b）（4）必須適用于其預(yù)期用途并進行日常檢測以保證持續(xù)符合適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)和微生物質(zhì)量屬性。

FDA要求企業(yè)在回復(fù)中提供：

-        對每種已上市藥品制定適當(dāng)?shù)墓に囆阅艽_認（PPQ）的時間表。同時說明企業(yè)將如何確保在將來的任何藥品放行銷售之前進行恰當(dāng)且滿意的工藝性能確認研究。

-        企業(yè)工藝性能確認方案以及設(shè)備及設(shè)施確認的書面程序。

-        一份（b）（4）系統(tǒng)驗證報告。同時包括對系統(tǒng)設(shè)計以及持續(xù)控制和維護的計劃所做的任何改進的總結(jié)。

-        一份管理企業(yè)持續(xù)控制、維護和監(jiān)測計劃的程序，以確保整改后的系統(tǒng)能持續(xù)生產(chǎn)出符合USP（b）（4）各論標(biāo)準(zhǔn)及適當(dāng)微生物限度的（b）（4）產(chǎn)品。包括用于（b）（4）系統(tǒng)的總菌落數(shù)和有害微生物的行動限/警戒限。

-        企業(yè)的（b）（4）系統(tǒng)監(jiān)測程序，該程序規(guī)定對（b）（4）進行日常的化學(xué)和微生物檢測，以確保其用于企業(yè)生產(chǎn)的每批藥品中的可接受性。鑒于企業(yè)生產(chǎn)的每種產(chǎn)品的預(yù)期用途，應(yīng)確保企業(yè)（b）（4）產(chǎn)品的總微生物計數(shù)限度足夠嚴謹。

5.      企業(yè)未制定適用于質(zhì)量控制部門的書面崗位職責(zé)和程序，且未執(zhí)行此類程序（21 CFR 211.22（d））。

存在的問題：

企業(yè)提供的記錄和資料證明企業(yè)未建立書面程序來設(shè)立一個具有cGMP職責(zé)與權(quán)限的質(zhì)量部門（QU）以監(jiān)督其OTC產(chǎn)品的生產(chǎn)。例如，企業(yè)在回復(fù)中指出沒有關(guān)于變更控制、客戶投訴、年度產(chǎn)品回顧、批審核、批放行或拒絕、返工和再加工、退換貨、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、偏差或糾正預(yù)防措施（CAPA）的質(zhì)量部門（QU）程序。

基于FDA對企業(yè)在關(guān)于FDA要求的回復(fù)中所提供的記錄和資料的審查情況，企業(yè)的質(zhì)量體系是不完善的。請參閱FDA指南文件Quality Systems Approach to Pharmaceutical CGMP Regulations，以獲取關(guān)于實施質(zhì)量體系和風(fēng)險管理方法以滿足cGMP法規(guī)21 CFR 210部分和211部分的要求，網(wǎng)址：https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/quality-systems-approach-pharmaceutical-current-good-manufacturing-practice-regulations。

FDA要求企業(yè)在回復(fù)中提供：

-        一份全面的評估和整改計劃，以確保企業(yè)的質(zhì)量部門已被賦予有效運作的權(quán)限和資源。該評估還應(yīng)包含但不限于：

?  確定企業(yè)所采用的程序是否健全且適宜。

?  規(guī)定質(zhì)量部門的監(jiān)督貫穿企業(yè)整個運營過程，以評估是否符合恰當(dāng)?shù)囊?guī)范。

?  在質(zhì)量部門做出處置決定前，對各批次及其相關(guān)信息進行完整及最終的審查。

?  對調(diào)查的監(jiān)督批準(zhǔn)，以及履行所有其他質(zhì)量職責(zé)，以確保所有產(chǎn)品的特性、有效成分、質(zhì)量和純度。

藥品召回

（b）（4）日，F(xiàn)DA與企業(yè)進行了電話溝通，并基于無菌問題建議對企業(yè)的無菌（b）（4）產(chǎn)品采取市場行動。（b）（4）日，企業(yè)同意從美國市場召回所有標(biāo)示為無菌且在有效期內(nèi)的（b）（4）產(chǎn)品。

FDA建議：聘請cGMP顧問

基于FDA在企業(yè)中發(fā)現(xiàn)的問題，F(xiàn)DA強烈建議企業(yè)根據(jù)21CFR211.34中的要求聘請有資質(zhì)的顧問，以協(xié)助企業(yè)滿足cGMP的要求。FDA還建議，在企業(yè)解決FDA關(guān)于合規(guī)性問題之前，由有資質(zhì)的顧問對企業(yè)的整體運營進行一個全面的cGMP符合性審計，并評估企業(yè)糾正預(yù)防措施的完成情況及其有效性。

企業(yè)聘用咨詢顧問的行為，不免除企業(yè)符合現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（cGMP）的法定責(zé)任。企業(yè)最高管理層負有全面解決缺陷及系統(tǒng)性質(zhì)量漏洞的終極責(zé)任，以確保持續(xù)符合現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（cGMP）。

佛山市瑞通認證咨詢有限公司對FDA警告信的評論：

從FDA警告信內(nèi)容可知，物料是保證藥品質(zhì)量的基本要素，物料的充分控制，可確保藥品生產(chǎn)所用物料符合其質(zhì)量要求，是保證藥品安全、有效、質(zhì)量可控的基本措施；開展穩(wěn)定性研究，是確保藥品質(zhì)量在規(guī)定的有效期內(nèi)及儲存條件下的安全性和有效性；實驗室控制系統(tǒng)，是企業(yè)整體質(zhì)量管理體系有效實施的基石；工藝驗證是確保企業(yè)在生產(chǎn)過程中能始終如一的生產(chǎn)出符合預(yù)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品，從而保障藥品的質(zhì)量、有效性和安全性；質(zhì)量體系貫穿藥品的整個生命周期，是藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性的重要保障，從而保證患者用藥安全有效?？偟膩碚f，揚州玉樓紙制品有限公司的質(zhì)量體系存在嚴重缺陷，必須立即采取重大整改措施，否則其業(yè)務(wù)將面臨嚴重風(fēng)險。因此，企業(yè)高層管理者應(yīng)當(dāng)提高質(zhì)量意識，重視質(zhì)量體系的建設(shè)及運行，提供充分的資源，積極參與并協(xié)調(diào)解決所有缺陷和系統(tǒng)性問題，加強人員培訓(xùn)、提高全員質(zhì)量意識，必要時建議聘用有資質(zhì)的GMP顧問以保證公司體系持續(xù)符合GMP標(biāo)準(zhǔn)。

瑞通認證始終秉持“以客戶需求為中心，以結(jié)果為導(dǎo)向”的理念，將客戶的事情當(dāng)做自己的事情處理，幫助客戶解決問題，提升客戶的質(zhì)量管理水平及市場競爭能力。如果您需要了解更多我們的GMP 和注冊（CEP/DMF/ASMF/PQ）服務(wù)，歡迎與我們聯(lián)系。

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