2025年9月9日，F(xiàn)DA公示了藥品審評(píng)中心（CDER）于2025年8月20日簽發(fā)的一封對(duì)印度Hikal Limited的警告信（原文鏈接：Hikal Limited - 709370 - 08/20/2025 | FDA）。信中概述了該企業(yè)在原料藥生產(chǎn)方面與cGMP存在的重大偏差，如投訴調(diào)查不充分、物料控制不足等方面。以下是警告信的主要內(nèi)容：

1.      企業(yè)未能確保質(zhì)量部門(mén)對(duì)質(zhì)量相關(guān)的投訴進(jìn)行調(diào)查和解決。

存在的問(wèn)題：

a.      根本原因的確定不充分

自2020年以來(lái)，企業(yè)未能充分確定約22起關(guān)于API中金屬污染的投訴的根本原因。例如，企業(yè)對(duì)一起關(guān)于（b）（4）API中存在黑色顆粒的投訴進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，這是設(shè)施改造后生產(chǎn)的第一批產(chǎn)品。企業(yè)聲稱某些顆粒可能在設(shè)備清潔過(guò)程中未被完全清除，但結(jié)論是“未確定確切的根本原因”。企業(yè)還表示，這些顆粒本質(zhì)上是金屬性的，并且超出了用于去除API中金屬顆粒的金屬檢測(cè)器的檢測(cè)限。然而，F(xiàn)DA在檢查期間確定企業(yè)沒(méi)有進(jìn)行（b）（4）工作來(lái)充分確認(rèn)企業(yè)金屬檢測(cè)器對(duì)于（b）（4）顆粒的性能表現(xiàn)，盡管企業(yè)的大部分生產(chǎn)設(shè)備有（b）（4）組成。

FDA還注意到，企業(yè)的調(diào)查認(rèn)定該污染是技術(shù)性不可避免的顆粒。企業(yè)參考了一份關(guān)于輔料中技術(shù)性不可避免顆粒的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)并認(rèn)為其適用。根據(jù)該指南，技術(shù)性不可避免顆粒是產(chǎn)品固有的，并非由清潔不徹底引入的外來(lái)污染。該標(biāo)準(zhǔn)不僅不適用于企業(yè)的原料藥生產(chǎn)工藝，并且它明確規(guī)定，必須對(duì)設(shè)備構(gòu)造材料進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑u(píng)估，并制定顆粒控制策略。既然企業(yè)的調(diào)查指出清潔缺陷可能是一個(gè)根本原因，那么企業(yè)就沒(méi)有證據(jù)證明存在的金屬性顆粒是生產(chǎn)工藝所固有的。企業(yè)仍有責(zé)任建立并遵循完善的清潔程序。

b.      無(wú)效的糾正預(yù)防措施（CAPAs）

企業(yè)在收到多起關(guān)于API中存在外來(lái)物污染的投訴后，未能實(shí)施有效的CAPA。比如，一個(gè)客戶報(bào)告了涉及8批（b）（4）API的外來(lái)物污染。企業(yè)的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在投訴批次生產(chǎn)前已對(duì)類似投訴實(shí)施了CAPA。然而，F(xiàn)DA檢查期間發(fā)現(xiàn)，企業(yè)在完成調(diào)查后，又出現(xiàn)了約28起報(bào)告外來(lái)物污染的投訴。

不充分的調(diào)查可能導(dǎo)致根本原因無(wú)法識(shí)別、CAPA無(wú)效及問(wèn)題重復(fù)發(fā)生，從而損害企業(yè)生產(chǎn)處安全有效的API的能力。

FDA在審查過(guò)程中還發(fā)現(xiàn)投訴調(diào)查中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不夠科學(xué)合理，因?yàn)楸M管類似的投訴重復(fù)發(fā)生，企業(yè)仍將該（b）（4）API的投訴評(píng)定為發(fā)生概率最低的“不太可能發(fā)生的故障”。

企業(yè)回復(fù)：

a.      企業(yè)在回復(fù)中聲明，現(xiàn)已完成（b）（4）工作，并確定了金屬檢測(cè)器運(yùn)行良好。隨后企業(yè)得出結(jié)論：“對(duì)金屬檢測(cè)器的性能沒(méi)有影響”。

b.      企業(yè)在回復(fù)中聲明，已經(jīng)聘請(qǐng)了第三方顧問(wèn)來(lái)評(píng)估與外來(lái)物污染相關(guān)的污染、調(diào)查、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及CAPA。

FDA審評(píng)結(jié)果：

a.      FDA認(rèn)為企業(yè)的回復(fù)不充分，金屬檢測(cè)器當(dāng)前性能不能充分證明先前生產(chǎn)的API批次符合既定安全和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。此外，企業(yè)關(guān)于金屬檢測(cè)器運(yùn)行良好的結(jié)論與客戶關(guān)于存在金屬顆粒污染的投訴相矛盾。另外，企業(yè)的調(diào)查未能充分評(píng)估其生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)和材料是否足以避免在API生產(chǎn)中引入污染風(fēng)險(xiǎn)。此外，企業(yè)缺乏對(duì)清潔程序和過(guò)程控制措施的充分評(píng)估，無(wú)法證明其能有效防止API中金屬顆粒的存在。

b.      FDA認(rèn)為企業(yè)的回復(fù)不充分，企業(yè)未提供對(duì)潛在污染源和工藝控制進(jìn)行全面評(píng)估的充分證據(jù)。

FDA要求企業(yè)在回復(fù)中提供：

-        對(duì)留樣進(jìn)行顆粒污染全面評(píng)估的行動(dòng)計(jì)劃和時(shí)間表，以確定截止至本信函簽發(fā)日仍在復(fù)驗(yàn)期內(nèi)且已分銷至美國(guó)的所有藥品批次的質(zhì)量。

-        匯總對(duì)每批留樣進(jìn)行評(píng)估所獲得的所有結(jié)果。如果此類檢測(cè)顯示藥品質(zhì)量不合格，應(yīng)采取迅速的糾正措施，如通知客戶及產(chǎn)品召回。

-        對(duì)企業(yè)用于調(diào)查偏差、差異、投訴、超標(biāo)（OOS）結(jié)果及故障的整體系統(tǒng)進(jìn)行全面獨(dú)立的評(píng)估。提供整改該系統(tǒng)的詳細(xì)行動(dòng)計(jì)劃。該行動(dòng)計(jì)劃應(yīng)包含但不限于：調(diào)查能力、范圍確定、根本原因評(píng)估、CAPA有效性、質(zhì)量保證部門(mén)的監(jiān)督以及書(shū)面程序的顯著改進(jìn)。說(shuō)明企業(yè)如何保證調(diào)查的所有階段都得以恰當(dāng)執(zhí)行。

-        對(duì)包括但不限于金屬檢測(cè)器在內(nèi)的設(shè)備預(yù)期用途的適用性、輸入物料質(zhì)量的保證、每個(gè)生產(chǎn)工藝步驟及其控制的能力和可靠性的確定、工藝性能及產(chǎn)品質(zhì)量的嚴(yán)格持續(xù)監(jiān)督進(jìn)行評(píng)估。

-        一份整改計(jì)劃，該計(jì)劃應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明在設(shè)備未適當(dāng)校準(zhǔn)時(shí)，對(duì)先前已分銷且受到外來(lái)污染的批次的影響性評(píng)估。

-        對(duì)企業(yè)將投訴分為低、中、高風(fēng)險(xiǎn)類別的分類方法進(jìn)行詳細(xì)的評(píng)估，該方法應(yīng)考慮投訴的頻次，并為同一性質(zhì)的重復(fù)投訴提供明確的升級(jí)觸發(fā)機(jī)制?？偨Y(jié)修訂后的風(fēng)險(xiǎn)分類系統(tǒng)將如何預(yù)防和應(yīng)對(duì)外來(lái)物污染的投訴。提供修訂后的風(fēng)險(xiǎn)分類系統(tǒng)的執(zhí)行時(shí)間表，包括適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)。

-        使用修訂后的方法對(duì)所有在有效期內(nèi)的且與污染相關(guān)的API進(jìn)行全面審查和重新分類（如有必要）。根據(jù)任何修訂后的風(fēng)險(xiǎn)分類，識(shí)別應(yīng)實(shí)施的任何糾正措施。

2.      企業(yè)未建立評(píng)估關(guān)鍵物料供應(yīng)商的系統(tǒng)。

存在的問(wèn)題：

企業(yè)的供應(yīng)商評(píng)估程序規(guī)定，當(dāng)供應(yīng)商的來(lái)料檢驗(yàn)拒收率超過(guò)（b）（4）%時(shí)，需采取糾正措施。但是，該程序未包含在初始確認(rèn)后發(fā)現(xiàn)質(zhì)量缺陷或投訴時(shí)對(duì)已批準(zhǔn)供應(yīng)商進(jìn)行再評(píng)估的機(jī)制。

供應(yīng)商評(píng)估程序中的這一缺陷，允許企業(yè)在確定其物料存在缺陷后，仍能繼續(xù)使用該合格供應(yīng)商的物料。例如，企業(yè)多次收到客戶關(guān)于API中存在顆粒的投訴，企業(yè)得出的結(jié)論是這些顆粒最有可能來(lái)自其（b）（4）桶和蓋的供應(yīng)商。盡管已將該質(zhì)量問(wèn)題通知供應(yīng)商并且持續(xù)收到客戶的投訴，企業(yè)仍未能及時(shí)實(shí)施糾正措施，如替換合格的供應(yīng)商、加強(qiáng)供應(yīng)商監(jiān)督或停止使用該供應(yīng)商有缺陷的物料。

一套合格的供應(yīng)商評(píng)估程序，除來(lái)料檢驗(yàn)，必須包含對(duì)供應(yīng)商績(jī)效的持續(xù)監(jiān)控機(jī)制，，并確保在生產(chǎn)過(guò)程的任何環(huán)節(jié)發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問(wèn)題時(shí)迅速提出糾正措施。

企業(yè)回復(fù)：

企業(yè)在回復(fù)中提供了一份更新的供應(yīng)商評(píng)估程序，該程序考慮了在生產(chǎn)和客戶投訴調(diào)查中識(shí)別的質(zhì)量問(wèn)題。企業(yè)還聲稱已暫停使用其桶的供應(yīng)商，并正在評(píng)估其他供應(yīng)商。

FDA審評(píng)結(jié)果：

FDA認(rèn)為企業(yè)的回復(fù)不充分。企業(yè)未提供新供應(yīng)商的質(zhì)量數(shù)據(jù)，而企業(yè)聲稱該供應(yīng)商在檢查前曾提供了其所需桶的（b）（4）%的桶。此外，企業(yè)供應(yīng)商資質(zhì)管理系統(tǒng)未能識(shí)別和應(yīng)對(duì)持續(xù)存在的質(zhì)量問(wèn)題，且缺乏全面的根本原因分析。

FDA要求企業(yè)在回復(fù)中提供：

-        對(duì)企業(yè)用于調(diào)查偏差、差異、投訴、OOS結(jié)果和故障的整體系統(tǒng)進(jìn)行全面、獨(dú)立的評(píng)估。提供整改該系統(tǒng)的詳細(xì)行動(dòng)計(jì)劃。該行動(dòng)計(jì)劃應(yīng)包含但不限于：調(diào)查能力、范圍確定、根本原因評(píng)估、CAPA有效性、質(zhì)量保證部門(mén)的監(jiān)督以及書(shū)面程序的顯著改進(jìn)。說(shuō)明企業(yè)如何保證調(diào)查的所有階段都得以恰當(dāng)執(zhí)行。

-        對(duì)物料系統(tǒng)進(jìn)行獨(dú)立、全面的審查，以確定物料、容器及密封件的所有供應(yīng)商是否均經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)拇_認(rèn)，物料質(zhì)量是否均與可接受質(zhì)量一致，以及是否指定了適當(dāng)?shù)挠行诨驈?fù)驗(yàn)期?；诖蜗到y(tǒng)性審查，提供一份系統(tǒng)性CAPA的總結(jié)，該CAPA旨在整改供應(yīng)商評(píng)估計(jì)劃并防止使用不合適的物料、容器和密封件。

-        企業(yè)的新（b）（4）桶及蓋的質(zhì)量指標(biāo)摘要，包括但不限于：（b）（4）桶和蓋的進(jìn)廠檢驗(yàn)數(shù)據(jù)及其接受/拒收率、缺陷類型、投訴頻率以及過(guò)去三年的趨勢(shì)分析。

FDA建議：聘請(qǐng)cGMP顧問(wèn)

基于FDA在企業(yè)中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，企業(yè)應(yīng)聘請(qǐng)有資質(zhì)的顧問(wèn)來(lái)評(píng)估其生產(chǎn)操作，以協(xié)助企業(yè)滿足現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（cGMP）的要求。企業(yè)聘用咨詢顧問(wèn)的行為，并不免除企業(yè)符合現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（cGMP）的法定責(zé)任。企業(yè)最高管理層仍負(fù)有全面整改缺陷及系統(tǒng)性質(zhì)量漏洞的終極責(zé)任，以確保持續(xù)符合現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（cGMP）。

佛山市瑞通認(rèn)證咨詢有限公司對(duì)FDA警告信的評(píng)論：

從FDA警告信內(nèi)容可知，對(duì)用于偏差調(diào)查、差異、投訴、超標(biāo)（OOS）結(jié)果及故障的整個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行全面整改，是以保障藥品的質(zhì)量可控性及安全性；供應(yīng)商管理是質(zhì)量管理的重要組成部分，是物料控制的源頭，也是確保藥品質(zhì)量持續(xù)穩(wěn)定的關(guān)鍵環(huán)節(jié)；物料是保證藥品質(zhì)量的基本要素，物料的充分控制，可確保藥品生產(chǎn)所用物料符合其質(zhì)量要求，是保證藥品安全、有效、質(zhì)量可控的基本措施?？偟膩?lái)說(shuō)，印度Hikal Limited的質(zhì)量體系存在嚴(yán)重缺陷，企業(yè)高層管理者應(yīng)當(dāng)提高質(zhì)量意識(shí)，重視質(zhì)量體系的建設(shè)及運(yùn)行，提供充分的資源，積極參與并協(xié)調(diào)解決所有缺陷和系統(tǒng)性問(wèn)題，加強(qiáng)供應(yīng)商的管理、加強(qiáng)人員培訓(xùn)、提高全員質(zhì)量意識(shí)，必要時(shí)建議聘用有資質(zhì)的GMP顧問(wèn)以保證公司體系持續(xù)符合GMP標(biāo)準(zhǔn)。

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