2025年8月19日，F(xiàn)DA公示了藥品審評中心（CDER）于2025年8月11日簽發(fā)的一封對安徽漢邦日化有限公司的警告信（原文鏈接：Anhui Hanbon Daily Chemical Co., Ltd. - 708903 - 08/11/2025 | FDA）。信中指出了該企業(yè)在藥品生產過程中存在重大的GMP違規(guī)行為，如物料控制不足、分析方法未驗證、穩(wěn)定性研究方案缺失、生產工藝未驗證等方面。以下是警告信的主要內容：

1.      企業(yè)未對每批物料的樣品進行特定的鑒別試驗，并確認其符合所有關于純度、有效成分、和質量的適當書面質量標準（21 CFR 211.84（d）（1）和211.84（d）（2））。

存在的問題：

企業(yè)生產非處方（OTC）藥品，如（b）（4）。企業(yè)未能對用于藥品生產的每批進廠物料（包括（b）（4）和活性成分（b）（4））進行充分的鑒別試驗。

企業(yè)對（b）（4）的進廠物料檢驗包含外觀和微生物屬性評估，但未包含充分的鑒別試驗，如光譜鑒別、（b）（4）限度、（b）（4）色譜圖保留時間與標準品色譜圖保留時間的比對。企業(yè)未在將（b）（4）用于藥品生產之前檢測其是否存在（b）（4）污染。此外，根據(jù)企業(yè)在檢查期間提供的文件，企業(yè)接收并使用了數(shù)批錯誤的輔料，（b）（4），而不是處方中規(guī)定的（b）（4），隨后將這些（b）（4）批次用于藥品生產中。充分的進廠物料控制本應識別出錯誤的輔料，以便質量部門能防止其用于藥品中。

使用受（b）（4）污染的原料已在全球造成多起人類致命中毒事件。請參閱FDA的指導文件（b）（4），以幫助企業(yè)在生產含有（b）（4）污染高風險成分的（b）（4）藥品時滿足cGMP的要求。

《美國藥典》（USP）各論將（b）（4）描述為一種（b）（4）。企業(yè)接收并使用了（b）（4）含量高于供應商COA和企業(yè)內控標準的（b）（4）用于藥品的生產。該物料不符合USP各論的規(guī)定。

FDA要求企業(yè)在回復中提供：

-        企業(yè)用于生產的每批進廠物料的檢驗和放行的化學和微生物質量控制標準。

-        企業(yè)要描述將如何檢驗每批物料是否符合所有關鑒別、有效成分、質量和純度的適當質量標準。如果企業(yè)打算接受供應商COA的任何結果來替代對每批物料的有效成分、質量和純度進行檢驗，請詳細說明企業(yè)將如何通過初始驗證以及定期再驗證來有效地確認供應商結果的可靠性。此外，企業(yè)還需承諾始終對每批進廠物料至少進行一項特定的鑒別試驗。

-        企業(yè)應對其物料系統(tǒng)進行一次全面獨立的審查，以確定所有物料、容器和密封件的供應商是否均合格，且材料是否已被賦予恰當?shù)挠行诨驈万炂?。審查還應確定進廠物料控制是否足以防止不合適的物料、容器和密封件的使用。

-        承諾在本信函簽發(fā)日起30個日歷天內提供對用于藥品生產的所有高風險藥品組分批次的留樣進行（b）（4）檢測的結果，或者如果某組分批次的留樣無法獲得，則對所有相關的成品藥批次留樣進行（b）（4）的檢測。

-        對仍在有效期內且含有任何有（b）（4）污染風險的成分（包括但不限于（b）（4））的藥品進行全面的風險評估。采取及時恰當?shù)拇胧﹣泶_定所有相關物料批次和任何可能含有（b）（4）的相關藥品的安全性。包括對任何受污染批次進行客戶通知和產品召回。確定額外的適當糾正和預防措施（CAPA），以確保所有進廠物料批次均來自完全合格的生產商且不含不安全雜質。這些措施應在該回復中詳細說明。

2.      企業(yè)未建立并記錄其檢測方法的準確度、靈敏度、專屬性及重現(xiàn)性（21CFR 211.165（e））。

存在的問題：

企業(yè)未確認放行檢驗方法的充分性，并且在未進行充分檢驗以確認關鍵質量屬性的情況下就放行藥品批次進行分銷。例如，企業(yè)既未使用USP的化學和微生物方法檢測進廠原料藥或檢測和放行成品，也未證明企業(yè)替代的內控方法與藥典方法的等效性或優(yōu)越性。

FDA審評結果：

FDA認為企業(yè)的回復不充分。企業(yè)承諾對分析方法進行驗證并對受影響批次重新檢驗，但未提供足夠的證據(jù)證明內控方法等同于或優(yōu)于USP方法。因此，企業(yè)關于重新檢驗受影響批次的承諾可能無法產生可靠和有效的結果。

檢測方法必須經過驗證，以證明其適用于預期用途，并且等同于或優(yōu)于適用的USP藥典方法。企業(yè)檢驗方法的重現(xiàn)性對于確定藥品是否符合既定的含量和微生物屬性的質量標準至關重要。

FDA要求企業(yè)在回復中提供：

-        對實驗室操作、程序、方法、設備、文件及分析員的能力進行全面獨立的評估?；谠搶彶?，請?zhí)峁┮环菰敿毜挠媱?，以整改和評估企業(yè)實驗室系統(tǒng)的有效性。

-        一份用于在作出批處理決定前分析每批藥品的化學和微生物檢測方法及質量標準的清單，以及相關的書面程序。

3.      企業(yè)未制定并執(zhí)行一份書面的檢驗方案，該方案旨在評估藥品的穩(wěn)定性特征，并利用穩(wěn)定性檢驗結果確定適合的儲存條件和有效期（21 CFR 211.166（a））。

存在的問題：

企業(yè)未建立一份充分的穩(wěn)定性方案，該方案包含長期或加速儲存條件下的數(shù)據(jù)，以證明產品在其標明的有效期內始終保持可接受的狀態(tài)。沒有適當?shù)姆€(wěn)定性研究，就沒有科學的證據(jù)來支持企業(yè)的藥品在整個標明的（b）（4）有效期內保持其質量屬性。

企業(yè)回復：

企業(yè)在回復中聲明企業(yè)將開始穩(wěn)定性研究。

FDA審評結果：

FDA認為企業(yè)的回復不充分，因為缺乏對穩(wěn)定性研究程序、方案及研究用設備進行足夠詳細的描述。

對于未進行適當穩(wěn)定性研究的產品，無法提供科學證據(jù)證明其能在標示有效期內符合既定的質量標準并保持其質量屬性。

FDA要求企業(yè)在回復中提供：

-        制定一份全面獨立的評估及CAPA計劃，以確保穩(wěn)定性方案的充分性。修訂的方案包括但不限于：

?  穩(wěn)定性指示方法。

?  在允許銷售前，對每種藥品在其市售包裝容器系統(tǒng)內進行穩(wěn)定性研究。

?  一份持續(xù)穩(wěn)定性計劃，每年將各產品的代表性批次納入該計劃，以確定其聲稱的有效期是否仍然有效。

?  明確定義在每個測試點（時間點）需要檢測的具體屬性。

-        描述企業(yè)整改后的穩(wěn)定性計劃中這些及其他要素的所有程序。

4.      企業(yè)未建立生產和工藝控制的書面程序，該程序旨在確保其所生產的藥品具有其聲稱或被認為具備的特性、有效成分、質量和純度（21 CFR 211.100（a））。

存在的問題：

企業(yè)未能充分驗證其藥品的生產工藝。企業(yè)無法保證能夠持續(xù)生產出具有規(guī)定質量屬性的藥品。企業(yè)缺乏支持基本工藝參數(shù)的工藝確認及數(shù)據(jù)。

企業(yè)回復：

企業(yè)在回復中承諾完成工藝驗證研究。

FDA審評結果：

FDA認為企業(yè)的回復不充分，因為企業(yè)未提供關于完成其藥品工藝性能確認（PPQ）研究的細節(jié)，包括但不限于PPQ方案及時間表。同樣地，企業(yè)未提供對已銷售藥品及持續(xù)生產的產品影響性評估報告。工藝驗證旨在評估工藝在整個生命周期中的設計合理性和受控狀態(tài)。生產工藝的每個重要階段都必須恰當設計，確保原料投入、中間體及成品的質量。工藝確認研究包括在每個重要工藝階段進行的密集監(jiān)測和檢測，以表征批內差異性并評估多批次產品，從而確定是否建立了初始受控狀態(tài)。

在進行商業(yè)化銷售前，必須先成功完成工藝確認研究。此后，還需持續(xù)對工藝性能和產品質量進行嚴格監(jiān)督，以確保企業(yè)在整個產品生產周期內保持穩(wěn)定的生產操作。沒有充分的工藝確認，（包括所有可能影響產品質量的生產輸入和參數(shù)），企業(yè)就缺失以重復的方式生產符合質量標準產品的基本保證。請參閱FDA工業(yè)指南，Process Validation: General Principles and Practices，了解FDA認為合適的工藝驗證要素的一般原則和方法，網址：https://www.fda.gov/media/71021/download。

FDA要求企業(yè)在回復中提供：

-        一份確保產品整個生命周期處于受控狀態(tài)的驗證計劃詳細摘要，以及相關的程序。描述用于PPQ的及持續(xù)監(jiān)測批內及批間差異性以確保生產處于持續(xù)受控狀態(tài)的計劃。

-        對每種市售藥品進行PPQ的時間表。

-        工藝性能方案，以及設備和設施確認的書面程序。

-        一份詳細的涉及、驗證、維護、控制和監(jiān)控每個生產工藝的計劃，該計劃包括對批內和批間差異性的嚴格監(jiān)督，以確保生產處于持續(xù)的受控狀態(tài)。同時，包括設備和設施確認的計劃。

FDA建議：聘請cGMP顧問

基于FDA在企業(yè)中發(fā)現(xiàn)的問題，企業(yè)應根據(jù)21CFR211.34中的要求聘請有資質的顧問，以評估企業(yè)的生產操作并協(xié)助企業(yè)滿足現(xiàn)行藥品生產質量管理規(guī)范（cGMP）的要求。在企業(yè)解決FDA問題之前，為了符合現(xiàn)行藥品生產質量管理規(guī)范（cGMP）的要求及評估企業(yè)CAPAs的完整性和有效性，專業(yè)的顧問應對企業(yè)的6大系統(tǒng)執(zhí)行全面的審核。企業(yè)聘用咨詢顧問的行為，不免除企業(yè)符合現(xiàn)行藥品生產質量管理規(guī)范（cGMP）的法定責任。企業(yè)最高管理層負有全面整改缺陷及系統(tǒng)性質量漏洞的終極責任，以確保持續(xù)符合現(xiàn)行藥品生產質量管理規(guī)范（cGMP）。

佛山市瑞通認證咨詢有限公司對FDA警告信的評論：

從FDA警告信內容可知，物料是保證藥品質量的基本要素，物料的充分控制，可確保藥品生產所用物料符合其質量要求，是保證藥品安全、有效、質量可控的基本措施；分析方法驗證是證明所采用的分析方法與其預期目的相適應，以保證其能有效檢測藥品的質量；開展穩(wěn)定性研究，是確保藥品質量在規(guī)定的有效期內及儲存條件下的安全性和有效性；工藝驗證是確保企業(yè)在生產過程中能始終如一的生產出符合預定質量標準的藥品，從而保障藥品的質量、有效性和安全性?？偟膩碚f，安徽漢邦日化有限公司的質量體系存在嚴重缺陷，必須立即采取重大整改措施，否則其業(yè)務將面臨嚴重風險。因此，企業(yè)高層管理者應當提高質量意識，重視質量體系的建設及運行，提供充分的資源，積極參與并協(xié)調解決所有缺陷和系統(tǒng)性問題，加強人員培訓、提高全員質量意識，必要時建議聘用有資質的GMP顧問以保證公司體系持續(xù)符合GMP標準。

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