2025年7月15日，F(xiàn)DA公示了藥品審評(píng)中心（CDER）于2025年7月2日簽發(fā)的一封對(duì)韓國(guó)Daewoo Pharmaceutical Co., Ltd.的警告信修訂版（代替2025年6月26日簽發(fā)的編號(hào)為320-25-86的警告信，原文鏈接：Daewoo Pharmaceutical Co., Ltd. - 706371 - 07/02/2025 | FDA）。信中指出了該企業(yè)在藥品生產(chǎn)過(guò)程中存在重大的GMP違規(guī)行為，如無(wú)菌操作控制不足、設(shè)施與設(shè)備設(shè)計(jì)存在缺陷、生產(chǎn)工藝控制缺失、原料與質(zhì)量管理體系缺陷、清潔與消毒程序缺陷等方面。以下是警告信的主要內(nèi)容：

1.      企業(yè)未制定并執(zhí)行適當(dāng)?shù)臅?shū)面程序，這些程序旨在防止無(wú)菌藥品受到微生物污染，并且這些程序涵蓋所有無(wú)菌操作及滅菌工藝的驗(yàn)證（21 CFR 211.113（b））。

存在的問(wèn)題：

a.      煙霧試驗(yàn)不充分

煙霧試驗(yàn)顯示，在企業(yè)ISO5級(jí)無(wú)菌生產(chǎn)操作中氣流缺乏單向性。在灌裝線（b）（4）的關(guān)鍵區(qū)域發(fā)現(xiàn)有多處湍流的現(xiàn)象，包括（b）（4）上方。此外，煙霧試驗(yàn)的視頻未包含能充分代表企業(yè)商業(yè)化生產(chǎn)過(guò)程的無(wú)菌生產(chǎn)線或灌裝線上設(shè)置的干預(yù)措施。

b.      培養(yǎng)基灌裝程序不足

企業(yè)的培養(yǎng)基灌裝未能充分模擬商業(yè)化生產(chǎn)操作。檢查發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)基灌裝過(guò)程中的模擬無(wú)菌操作并不能充分代表無(wú)菌生產(chǎn)操作。檢查還發(fā)現(xiàn)，與生產(chǎn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的結(jié)果相比，在日常批生產(chǎn)中干預(yù)措施明顯多于培養(yǎng)基灌裝過(guò)程中所模擬的措施或灌裝過(guò)程中干預(yù)措施的數(shù)量有所減少的情況。尤其是，日常生產(chǎn)中這些干預(yù)措施有相當(dāng)一部分是非計(jì)劃性的。

此外，干預(yù)類型、頻率及時(shí)間未能在批生產(chǎn)記錄中進(jìn)行日常記錄。企業(yè)也未要求操作人員在從事無(wú)菌生產(chǎn)操作之前參與培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)。

c.      無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域操作不規(guī)范

在設(shè)施檢查期間，檢查員發(fā)現(xiàn)在ISO5級(jí)區(qū)無(wú)菌藥品的滅菌處理過(guò)程中操作不規(guī)范，這些不良行為包括但不限于：

?  皮膚暴露在ISO5級(jí)區(qū)（如：額頭）；

?  灌裝線上使用非無(wú)菌膠帶；

?  灌裝線上使用的器具和設(shè)備零部件存放在ISO5級(jí)區(qū)的（b）（4）中。

d.      人員監(jiān)測(cè)不足

在ISO5級(jí)區(qū)工作的操作員的人員監(jiān)測(cè)無(wú)法充分保證無(wú)菌狀態(tài)。如，人員監(jiān)測(cè)點(diǎn)的選擇未科學(xué)論證，還存在一只手使用（b）（4）碟、另一只手用（b）（4）碟的操作。此外，潔凈服的確認(rèn)沒(méi)有書(shū)面程序。

企業(yè)回復(fù)：

a.      企業(yè)在回復(fù)中承諾，按照既定的設(shè)置和干預(yù)措施重復(fù)進(jìn)行煙霧試驗(yàn)。

b.      企業(yè)承諾將記錄生產(chǎn)過(guò)程中的常規(guī)干預(yù)措施。

FDA審評(píng)結(jié)果：

FDA認(rèn)為企業(yè)的回復(fù)不充分。

a.      企業(yè)未提供如如何解決生產(chǎn)線的缺陷、將何時(shí)執(zhí)行煙霧試驗(yàn)研究，涵蓋哪些干預(yù)措施等詳細(xì)信息。

b.      企業(yè)未評(píng)估培養(yǎng)基灌裝方案中使用的干預(yù)措施且這些措施在日常生產(chǎn)中的不具有代表性。在無(wú)菌操作過(guò)程中操作員進(jìn)行了大量的人工干預(yù)。因此，工藝模擬干預(yù)的數(shù)量及培養(yǎng)基灌裝的持續(xù)時(shí)間應(yīng)與實(shí)際生產(chǎn)工藝的高度相同。如果培養(yǎng)基灌裝方案未包含污染風(fēng)險(xiǎn)因素，也不能高度模擬實(shí)際藥品生產(chǎn)的暴露情況，那么就不能準(zhǔn)確地評(píng)估工藝控制的狀態(tài)及無(wú)菌保證水平。

c.      企業(yè)在回復(fù)中未提及對(duì)操作人員無(wú)菌操作缺乏監(jiān)督這一問(wèn)題，也沒(méi)有評(píng)估他們培訓(xùn)方面的不足之處。此外，這些不規(guī)范的無(wú)菌操作也未被評(píng)估以確定其對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)操作的影響。

d.      企業(yè)未對(duì)無(wú)菌人員的監(jiān)測(cè)工作進(jìn)行回顧性審查。

FDA要求企業(yè)在回復(fù)中提供：

-        對(duì)與企業(yè)的無(wú)菌工藝、設(shè)備及設(shè)施相關(guān)的所有污染風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，包括一個(gè)單獨(dú)的評(píng)估包括，但不限于以下內(nèi)容：

?  ISO 5區(qū)域內(nèi)的所有人員互相影響；

?  設(shè)備布局及人體工程學(xué)；

?  ISO 5區(qū)域及其周邊房間的空氣質(zhì)量；

?  設(shè)施布局；

?  人流和物流（貫穿實(shí)施及支持無(wú)菌操作的所有房間）。

-        制定一份詳細(xì)的整改計(jì)劃及完成時(shí)間表，以解決污染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估所發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題。描述對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)操作設(shè)計(jì)及控制進(jìn)行的具體切實(shí)改進(jìn)措施。

-        制定一份確保在生產(chǎn)過(guò)程中采取無(wú)菌操作和潔凈室行為的計(jì)劃。包括確保對(duì)所有生產(chǎn)批次進(jìn)行常規(guī)且有效監(jiān)督的步驟，并描述質(zhì)量部門(mén)（QU）在無(wú)菌生產(chǎn)及其支持性操作中的監(jiān)督（如：審計(jì)）頻次。

-        進(jìn)行全面的回顧性審查及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以評(píng)估不良無(wú)菌技術(shù)及潔凈室行為是怎樣影響藥品的無(wú)菌及質(zhì)量。

-        動(dòng)態(tài)條件下的煙霧試驗(yàn)，對(duì)無(wú)菌干預(yù)措施及操作員在關(guān)鍵灌裝區(qū)域的位置進(jìn)行詳盡和全面的評(píng)估。在企業(yè)完成無(wú)菌操作的整改后，提供能夠展示氣流流型并對(duì)單向氣流進(jìn)行重點(diǎn)評(píng)估的煙霧試驗(yàn)。附上企業(yè)的動(dòng)態(tài)煙霧試驗(yàn)的視頻。

-        對(duì)修訂后的培養(yǎng)基灌裝方案進(jìn)行全面總結(jié)，以確保在商業(yè)化生產(chǎn)中的最差條件進(jìn)行恰當(dāng)?shù)啬M。

2.      企業(yè)未在明確規(guī)定的區(qū)域內(nèi)開(kāi)展足夠規(guī)模的操作，且未設(shè)立獨(dú)立或明確的區(qū)域或未配備必要的其它控制系統(tǒng)以防止無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)的污染或混淆（21CFR 211.42（c）（10））。

存在的問(wèn)題：

a.      設(shè)備是常規(guī)的污染源

用于生產(chǎn)非處方藥（OTC）（b）（4）的無(wú)菌生產(chǎn)線的設(shè)計(jì)存在不足。（b）（4）生產(chǎn)線是傳統(tǒng)的灌裝線，由ISO5區(qū)域及其周邊的ISO7區(qū)域組成。該生產(chǎn)線涉及人工（b）（4）干預(yù)的干預(yù)措施，且高效過(guò)濾器（HEPA）布局與上方燈管之間存在約10cm的間隙，這些間隙可能會(huì)影響單向氣流。

此外，企業(yè)未對(duì)與產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備進(jìn)行滅菌，這些設(shè)備用于存放無(wú)菌藥品的初級(jí)包裝容器及其密封件。這些設(shè)備是用（b）（4）來(lái)消毒的，但（b）（4）并非滅菌劑。企業(yè)還使用了與（b）（4）相近的（b）（4），而這是一種去污劑。

b.      環(huán)境監(jiān)測(cè)（EM）

無(wú)菌生產(chǎn)操作的環(huán)境監(jiān)測(cè)不充分。ISO5區(qū)域及ISO7區(qū)域中選定的環(huán)境監(jiān)測(cè)點(diǎn)缺乏科學(xué)依據(jù)，且這些位置也沒(méi)有合理地設(shè)置在無(wú)菌操作實(shí)施的地方。

ISO7級(jí)區(qū)域持續(xù)重大的污染等級(jí)及頻繁的人為干預(yù)操作，對(duì)企業(yè)無(wú)菌生產(chǎn)線上的無(wú)菌產(chǎn)品形成了極大的風(fēng)險(xiǎn)。

FDA審評(píng)結(jié)果：

a.      企業(yè)的回復(fù)不充足，企業(yè)承諾將（b）（4）生產(chǎn)線改造為一個(gè)（b）（4）有受限訪問(wèn)屏障（（b）（4）RAB）的灌裝線。然而，企業(yè)未提供將如何重新設(shè)計(jì)灌裝線并對(duì)現(xiàn)已放行至美國(guó)市場(chǎng)的產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的詳細(xì)計(jì)劃。

b.      FDA認(rèn)為企業(yè)的回復(fù)不充分。企業(yè)承諾重新進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并對(duì)環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行趨勢(shì)分析，但未包含重新設(shè)計(jì)后如何對(duì)生產(chǎn)線進(jìn)行評(píng)估的計(jì)劃。

一個(gè)嚴(yán)密且持續(xù)的環(huán)境監(jiān)測(cè)方案對(duì)及時(shí)地發(fā)現(xiàn)并應(yīng)對(duì)企業(yè)生產(chǎn)環(huán)境中存在的潛在產(chǎn)品污染風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要。一個(gè)缺乏環(huán)境控制的無(wú)菌生產(chǎn)設(shè)施，可能會(huì)對(duì)患者造成嚴(yán)重的危害。

FDA要求企業(yè)在回復(fù)中提供：

-        制定糾正措施和預(yù)防措施（CAPA）的計(jì)劃，以對(duì)設(shè)施和設(shè)備進(jìn)行常規(guī)嚴(yán)格的運(yùn)營(yíng)管理監(jiān)督。該計(jì)劃應(yīng)確保：除其他事項(xiàng)外，能及時(shí)發(fā)現(xiàn)設(shè)備設(shè)施性能問(wèn)題、有效執(zhí)行維修工作、遵守適當(dāng)?shù)念A(yù)防性維護(hù)計(jì)劃、及時(shí)對(duì)設(shè)備/設(shè)施的基礎(chǔ)設(shè)施進(jìn)行技術(shù)升級(jí)，以及完善持續(xù)管理審查系統(tǒng)。

-        對(duì)企業(yè)的環(huán)境監(jiān)測(cè)方案進(jìn)行單獨(dú)的評(píng)估，包括但不限于確定適當(dāng)?shù)南薅取⑷狱c(diǎn)及取樣頻次、偏差調(diào)查及趨勢(shì)分析。同時(shí)，確保全面的CAPA計(jì)劃的實(shí)施。

3.      企業(yè)未建立完善的生產(chǎn)和工藝控制的書(shū)面程序，以確保其生產(chǎn)的藥品具有其宣稱或聲稱具備的特性、有效成分、質(zhì)量和純度（21 CFR 211.100（a））。

存在的問(wèn)題：

目視檢查

企業(yè)對(duì)無(wú)菌灌裝藥品的灌裝后目檢未能發(fā)現(xiàn)一些可能存在的問(wèn)題。如，只根據(jù)（b）（4）背景對(duì)瓶子進(jìn)行檢查，以識(shí)別可見(jiàn)的缺陷、顆粒物及混濁現(xiàn)象。未設(shè)定特定的缺陷限值。此外，也沒(méi)有獲取可接受質(zhì)量限值（AQL）樣品用于質(zhì)量保證評(píng)估。

另外，企業(yè)的目檢員的資質(zhì)確認(rèn)流程存在不足之處。如，缺乏檢查員培訓(xùn)的程序，及（b）（4）挑戰(zhàn)套件在每次（b）（4）運(yùn)行中都被使用，但其實(shí)并不要求檢查員識(shí)別出正確的缺陷，而只需識(shí)別出正確的瓶子即可。

FDA審評(píng)結(jié)果：

FDA認(rèn)為企業(yè)的回復(fù)不充分，企業(yè)承諾評(píng)估目檢程序而不是一個(gè)（b）（4）檢查方法，并用一個(gè)（b）（4）程序替換（b）（4）程序。企業(yè)的程序應(yīng)包含這些技術(shù)經(jīng)適當(dāng)整合以確保能夠檢測(cè)到各種潛在的可見(jiàn)產(chǎn)品缺陷。

此外，企業(yè)未提供有關(guān)缺陷庫(kù)的確認(rèn)及創(chuàng)建情況、挑戰(zhàn)套件、適當(dāng)?shù)臋z查方案（包括使用（b）（4）的背景）及檢查員培訓(xùn)等方面的詳細(xì)信息。

FDA要求企業(yè)在回復(fù)中提供：

-        制定一套完善的100%目視檢查程序，旨在可靠地檢測(cè)顆粒物污染及其他可見(jiàn)缺陷。該程序應(yīng)細(xì)化檢查方法，識(shí)別缺陷類別及其在每個(gè)批次中的接收和拒絕標(biāo)準(zhǔn)，并包括檢查員的培訓(xùn)和資質(zhì)。

-        對(duì)未經(jīng)合格檢查員進(jìn)行完整且適當(dāng)目視檢查而放行的藥品批次進(jìn)行回顧性審查。

-        對(duì)所有已銷售批次的留樣進(jìn)行目視檢查，并提供檢查結(jié)果。

4.      企業(yè)的質(zhì)量控制部門(mén)未能履行其職責(zé)以確保所有生產(chǎn)的藥品符合cGMP的要求，并滿足既定的特性、有效成分、質(zhì)量和純度標(biāo)準(zhǔn)要求（21 CFR 211.22）。

存在的問(wèn)題：

質(zhì)量部門(mén)（QU）未能有效履行CGMP監(jiān)督職責(zé)。例如：

a.      缺乏書(shū)面程序（211.100）

大量書(shū)面程序要么缺失，要么缺乏足夠的細(xì)節(jié)，無(wú)法確保操作人員之間操作的一致性和可重復(fù)性。例如，下述關(guān)鍵流程未包含在書(shū)面程序中：灌裝線的設(shè)置、對(duì)灌裝線進(jìn)行的干預(yù)措施、人員監(jiān)測(cè)及如何進(jìn)行無(wú)菌操作間的（b）（4）凈化。

此外，書(shū)面程序缺乏足夠的細(xì)節(jié)，包括灌裝線的清潔及灌裝間的清潔。

b.      調(diào)查（211.192）

FDA注意到有多處調(diào)查工作未徹底完成的情況。例如，一份標(biāo)注為2024年1月22日的有效的空氣監(jiān)測(cè)碟顯示在（b）（4）生產(chǎn)線ISO7區(qū)域存在顯著的微生物復(fù)蘇現(xiàn)象，該微生物被鑒定為一種名為“枝孢菌屬”霉菌。關(guān)于枝孢菌屬?gòu)?fù)蘇的現(xiàn)有文件指出，這種霉菌在該設(shè)施的多個(gè)區(qū)域均有發(fā)現(xiàn)。企業(yè)對(duì)該趨勢(shì)缺乏有效的調(diào)查。

c.      投訴處理（211.198（a））

企業(yè)的投訴處理及調(diào)查過(guò)程存在不足之處。留樣并非總是會(huì)進(jìn)行無(wú)菌評(píng)估，除非分銷商提出要求，即便投訴中表明存在潛在污染情況。例如，企業(yè)收到了大量關(guān)于燒焦或發(fā)紅的投訴，但直到收到第四次投訴時(shí)才對(duì)留樣進(jìn)行無(wú)菌檢查。

d.      （b）（4）的原材料檢測(cè)（211.84（d）（2））

企業(yè)進(jìn)廠物料（b）（4）是一種含有（b）（4）高污染風(fēng)險(xiǎn)的組分，其取樣和檢驗(yàn)計(jì)劃不完善。

FDA審評(píng)結(jié)果：

a.      FDA認(rèn)為企業(yè)的回復(fù)不充分。企業(yè)承諾為上述關(guān)鍵項(xiàng)目制定書(shū)面程序，然而，企業(yè)未進(jìn)行全面審查，以確保已建立并遵循了適當(dāng)?shù)某绦虿⒆鳛橘|(zhì)量體系的一部分。另外，企業(yè)未提供因缺乏完善的程序而對(duì)產(chǎn)品造成影響的全面風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

b.      FDA認(rèn)為企業(yè)的回復(fù)不充分，因?yàn)槠髽I(yè)未承諾展開(kāi)調(diào)查以檢查這一情況以及其他潛在的不良趨勢(shì)。

c.      FDA認(rèn)為企業(yè)的回復(fù)不充分，企業(yè)承諾會(huì)審查之前的投訴并更新現(xiàn)行程序，但未提供具體的細(xì)節(jié)說(shuō)明未來(lái)將如何將檢測(cè)（包括但不限于無(wú)菌檢查）納入投訴處理流程中。

d.      FDA認(rèn)為企業(yè)的回復(fù)不充分。企業(yè)承諾了會(huì)對(duì)逐步向每個(gè)批次的每個(gè)容器進(jìn)行檢測(cè)，但未承諾對(duì)之前使用這些原料生產(chǎn)而得的成品進(jìn)行檢測(cè)，以核實(shí)（b）（4）未在規(guī)定水平以上存在。

使用受（b）（4）污染的成分已在全球范圍內(nèi)造成了多起人類致命中毒事件。請(qǐng)參考FDA指南文件《（b）（4）檢測(cè)》以幫助企業(yè)在生產(chǎn)含受（b）（4）高污染風(fēng)險(xiǎn)的成分的藥品時(shí)滿足CGMP的要求。

FDA要求企業(yè)在回復(fù)中提供：

-        承諾在收到本函之日起不超過(guò)30個(gè)日歷天內(nèi)，提供（b）（4）檢測(cè)結(jié)果，該結(jié)果將涵蓋所有用于藥品生產(chǎn)的高風(fēng)險(xiǎn)藥品原料的所有批次?；蛘呷绻骋晃锪吓螣o(wú)法進(jìn)行留樣檢測(cè)，則對(duì)所有涉及的成品藥品批次進(jìn)行留樣檢測(cè)，以檢測(cè)是否存在（b）（4）污染情況。

-        對(duì)在有效期內(nèi)且含有任何可能存在（b）（4）污染風(fēng)險(xiǎn)成分（包括但不限于（b）（4））的藥品進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。迅速采取適當(dāng)?shù)拇胧?，以確定所有物料批次以及任何可能含有（b）（4）的藥品的安全性，包括向客戶發(fā)出通知及對(duì)受污染批次進(jìn)行產(chǎn)品召回。確定未來(lái)保障供應(yīng)鏈安全的其他適當(dāng)?shù)腃APA措施，包括但不限于確保所有進(jìn)廠原料批次均來(lái)源于合格生產(chǎn)商且無(wú)不安全雜質(zhì)。在本函的回復(fù)中詳細(xì)說(shuō)明這些措施。

-        描述企業(yè)將如何對(duì)每一批次物料進(jìn)行檢測(cè)，以確保其符合所有相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)，包括特性、有效成分、質(zhì)量和純度。如果企業(yè)打算接受供應(yīng)商檢驗(yàn)報(bào)告中的任何結(jié)果，而不再對(duì)每個(gè)物料批次進(jìn)行特性、有效成分、質(zhì)量和純度的檢測(cè)，請(qǐng)說(shuō)明企業(yè)將如何通過(guò)初始驗(yàn)證以及定期再驗(yàn)證來(lái)堅(jiān)定地確定供應(yīng)商結(jié)果的可靠性。此外，還應(yīng)包括始終對(duì)每個(gè)進(jìn)廠物料批次進(jìn)行至少一項(xiàng)特定的鑒別試驗(yàn)的承諾。對(duì)于（b）（4）以及某些其他高風(fēng)險(xiǎn)物料，F(xiàn)DA提出這包括USP各論中（b）（4）部分的執(zhí)行情況。

-        企業(yè)在生產(chǎn)中使用的用于檢測(cè)每批次高風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)廠物料的化學(xué)質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，是可接受的。

-        對(duì)物料系統(tǒng)進(jìn)行全面單獨(dú)的審查，以確定所有物料、容器及密封件的供應(yīng)商是否均是合格的，且物料都被賦予適當(dāng)?shù)挠行诨驈?fù)驗(yàn)期。審查還應(yīng)確定進(jìn)廠物料的控制是否足以防止不恰當(dāng)物料、容器和密封件的使用。

-        對(duì)用于偏差調(diào)查、差異、投訴、超標(biāo)（OOS）結(jié)果及故障的整個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行全面單獨(dú)的評(píng)估。提供對(duì)該系統(tǒng)的詳細(xì)整改行動(dòng)計(jì)劃。該行動(dòng)計(jì)劃應(yīng)包括但不限于調(diào)查能力的重大改進(jìn)、范圍確定、根本原因評(píng)估、CAPA效果、QU監(jiān)督及書(shū)面程序。說(shuō)明企業(yè)將如何確保所有調(diào)查階段均能得到恰當(dāng)執(zhí)行。

-        制定一份全面的評(píng)估和整改計(jì)劃，以確保質(zhì)量部門(mén)（QU）被賦予權(quán)力和資源以有效行使其職能。該評(píng)估還應(yīng)包括但不限于：

?  確認(rèn)企業(yè)所采用的程序是否健全且恰當(dāng)。

?  在整個(gè)運(yùn)營(yíng)過(guò)程中對(duì)質(zhì)量部門(mén)進(jìn)行監(jiān)督，以評(píng)估其是否遵循了恰當(dāng)?shù)囊?guī)范。

?  在質(zhì)量部門(mén)做出處置決定前，對(duì)每批產(chǎn)品及其相關(guān)資料進(jìn)行全面且最終的審查。

?  對(duì)調(diào)查并履行所有其他質(zhì)量部門(mén)職責(zé)的監(jiān)督和批準(zhǔn)，以確保所有產(chǎn)品的特性、有效成分、質(zhì)量和純度。

5.      企業(yè)未制定并執(zhí)行關(guān)于設(shè)備清潔和維護(hù)的適當(dāng)書(shū)面程序（21 CFR 211.67（b））。

存在的問(wèn)題：

企業(yè)的清潔程序缺乏足夠詳細(xì)的說(shuō)明，無(wú)法確保操作人員之間能重復(fù)操作。檢查員發(fā)現(xiàn)存在清潔缺陷以及操作人員之間的差異性，包括擦拭方式，使用相同的清潔布擦拭多個(gè)區(qū)域，以及未對(duì)灌裝線頂燈的保護(hù)套進(jìn)行清潔。

而且，對(duì)（b）（4）的消毒效果研究未充分涵蓋灌裝線的所有物料，包括但不限于（b）（4）（灌裝設(shè)備）、（b）（4）和（b）（4），以及（b）（4）軟管。

此外，（b）（4）房間的凈化驗(yàn)證存在缺陷（如：生物指示劑位置未充分論證）。

FDA審評(píng)結(jié)果：

FDA認(rèn)為企業(yè)的回復(fù)不充分。盡管企業(yè)承諾會(huì)對(duì)清潔及消毒措施進(jìn)行全面審查和評(píng)估，但未對(duì)在美國(guó)市場(chǎng)流通的產(chǎn)品的影響進(jìn)行調(diào)查。此外，僅對(duì)非正常色譜峰進(jìn)行回顧性審查不足以確認(rèn)不規(guī)范的清潔操作是否導(dǎo)致了不符合既定標(biāo)準(zhǔn)的成品出現(xiàn)。

FDA要求企業(yè)在回復(fù)中提供：

-            基于清潔和消毒方案的回顧性評(píng)估結(jié)果制定一個(gè)CAPA計(jì)劃，該計(jì)劃包括對(duì)企業(yè)的清潔和消毒工藝及操作進(jìn)行的適當(dāng)?shù)男抻喴约巴瓿蓵r(shí)間表。提供一份詳細(xì)的設(shè)備清潔和消毒生命周期管理流程中的缺陷總結(jié)。描述清潔和消毒方法的改進(jìn)措施，包括提高清潔和消毒效果的措施、對(duì)所有產(chǎn)品和設(shè)備執(zhí)行正確清潔和消毒的情況進(jìn)行持續(xù)驗(yàn)證的改進(jìn)措施、以及所有其他所需的整改措施。

佛山市瑞通認(rèn)證咨詢有限公司對(duì)FDA警告信的評(píng)論：

從FDA警告信內(nèi)容可知，F(xiàn)DA強(qiáng)調(diào)進(jìn)行動(dòng)態(tài)煙霧試驗(yàn)，是保證潔凈區(qū)域內(nèi)的氣流流向始終正確，從而避免環(huán)境受到污染或交叉污染；培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)與實(shí)際生產(chǎn)工藝保持一致，是為確保商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品處于無(wú)菌水平；廠房設(shè)施的合理設(shè)計(jì)，是保證藥品質(zhì)量的基石；文件是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基本要素，建立適當(dāng)?shù)臅?shū)面程序，規(guī)范員工的行為，進(jìn)而確保所生產(chǎn)藥品的質(zhì)量；對(duì)用于偏差調(diào)查、差異、投訴、超標(biāo)（OOS）結(jié)果及故障的整個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行全面整改，是以保障藥品的質(zhì)量可控性及安全性；質(zhì)量部門(mén)的職權(quán)明確且有效履行，是保證藥品質(zhì)量及質(zhì)量管理體系有效運(yùn)行的重要保障。總的來(lái)說(shuō)，Daewoo Pharmaceutical Co., Ltd.的質(zhì)量體系存在嚴(yán)重不足，需企業(yè)高層管理者提高質(zhì)量意識(shí)，重視質(zhì)量體系的建設(shè)及運(yùn)行，積極參與并協(xié)調(diào)解決所有缺陷和系統(tǒng)性問(wèn)題，加強(qiáng)人員培訓(xùn)、提高全員質(zhì)量意識(shí)，以保證公司體系持續(xù)符合CGMP標(biāo)準(zhǔn)。

瑞通認(rèn)證始終秉持“以客戶需求為中心，以結(jié)果為導(dǎo)向”的理念，將客戶的事情當(dāng)做自己的事情處理，幫助客戶解決問(wèn)題，提升客戶的質(zhì)量管理水平及市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)能力。如果您需要了解更多我們的GMP 和注冊(cè)（CEP/DMF/ASFM/PQ）服務(wù)，歡迎與我們聯(lián)系。

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