2025年7月3日，F(xiàn)DA公示了藥品審評中心（CDER）于2025年7月2日簽發(fā)的一封對美國Exela Pharma Sciences, LLC的警告信（原文鏈接：Exela Pharma Sciences, LLC - 709859 - 07/02/2025 | FDA）。信中指出了該企業(yè)在藥品生產(chǎn)過程中存在重大的GMP違規(guī)行為，如調(diào)查不充分、數(shù)據(jù)完整性缺陷、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)缺失、目檢程序缺陷等方面。此外，F(xiàn)DA認為該企業(yè)所涉藥品已構(gòu)成《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》（FD&C Act）第501（a）（2）（B）條【21 U.S.C. 351（a）（2）（B）】定義的摻假藥品。以下是警告信的主要內(nèi)容：

一、藥品生產(chǎn)方面的GMP違規(guī)行為：

1.      企業(yè)未能徹底調(diào)查任何無法解釋的差異、失敗的批次或其任何組分不符合其質(zhì)量標準的情況，無論該批次是否已銷售（21 CFR 211.192）。

存在的問題：

a.      企業(yè)在未進行充分的根本原因調(diào)查的情況下，就直接判定促生長試驗失敗結(jié)果無效，這些試驗用于確定成品藥無菌檢測用培養(yǎng)基的適用性。（b）（4），批號（b）（4）被用于多種申報藥品的無菌檢驗放行測試，這些藥品包括但不限于：硫酸麻黃堿注射液5mg/mL、醋酸鉀注射液2mEq/mL、葉酸注射液5mg/mL、氨甲環(huán)酸注射液10mg/mL、氯化銅注射液1mg/mL、格隆溴銨注射液0.2mg/mL、碳酸氫鈉注射液1mEq/mL、鹽酸尼卡地平2.5mg/mL、枸櫞酸芬太尼注射液50mcg/mL、硝普鈉注射液0.2mg/mL、鏈霉素注射液、賴氨酸布洛芬注射液10mg/mL、枸櫞酸咖啡因注射液20mg/mL、鹽酸帕洛諾司瓊注射液0.125mg/mL、吸入用依西酸噴他脒、氯化鋅注射液和阿加曲班注射液100mg/mL，盡管促生長試驗兩次失敗，而第三次通過了。企業(yè)的調(diào)查結(jié)論認為，培養(yǎng)基復檢最終通過，故對產(chǎn)品無影響。調(diào)查記錄將（b）（4）、（b）（4）批次及（b）（4）其他培養(yǎng)基批次的失敗歸因于人員操作，但未明確具體的人為錯誤。

b.      企業(yè)在未進行充分的根本原因調(diào)查的情況下，就判定（b）（4）批次碳酸氫鈉注射液的可見異物檢驗超標結(jié)果無效，當時（b）（4）瓶中有一瓶檢驗失敗。調(diào)查記錄顯示，在那瓶失敗樣品（b）（4）中觀察到（b）（4），檢驗人員被指示通過（b）（4）操作清除（b）（4）。當小瓶的復驗結(jié)果與原始檢驗結(jié)果不一致時，企業(yè)準備了新的可以通過檢驗的小瓶。盡管企業(yè)將根本原因歸因為人為錯誤，但未進行任何糾正措施或培訓以防止問題再次發(fā)生。

企業(yè)回復：

a.      企業(yè)在回復中承認，盡管有檢驗數(shù)據(jù)支持，但調(diào)查未充分記錄所識別的根本原因的證據(jù)。同時，企業(yè)承諾修訂SOP-000147，要求對所有已確認或未確認的促生長試驗失敗進行調(diào)查，并計劃聘請第三方顧問對調(diào)查進行回顧性審查，并對相關(guān)人員進行培訓。

b.      企業(yè)在回復中稱根本原因是樣品（b）（4）中的（b）（4），并承認檢驗員未遵循操作規(guī)程進行操作。企業(yè)表示將對檢驗程序“對含（b）（4）的產(chǎn)品增加（b）（4）要求”……“以解決未來可能因（b）（4）消散而導致的顆粒物質(zhì)分析的任何人為失誤?！?

FDA審評結(jié)果：

a.      FDA認為企業(yè)的回復不充分?；貜椭形窗抻喓蟮摹段⑸餀z驗用培養(yǎng)基質(zhì)量控制程序》SOP-000147的復印件，以支持企業(yè)要求對所有檢驗失敗進行調(diào)查及對所有檢驗人員進行相關(guān)培訓的承諾。此外，調(diào)查未涵蓋對使用該批次培養(yǎng)基檢驗的所有注冊的藥品，進行所有失敗的培養(yǎng)基促生長試驗的審核?；貜椭幸参刺峁M提議的回顧性評估方案。

b.      FDA認為企業(yè)的回復不充分。盡管回復中表明在10天內(nèi)因顆粒物計數(shù)超標發(fā)生了兩件質(zhì)量事件（QE），調(diào)查認為不存在“正式”趨勢，因此未采取糾正措施。第二起質(zhì)量事件QE-000622中，通過“（b）（4）”方式要求分析員明白（b）（4）時間的重要性。然而，企業(yè)在回復中未提供修訂后的《成品藥的顆粒物測定》程序（QCMET-000074）復印件，及證明所有執(zhí)行該檢驗的分析員已接受再培訓以防止問題再次發(fā)生。

FDA要求企業(yè)在回復中提供：

-        對美國市場當前在售且在本函日期前未過期的所有產(chǎn)品的無效OOS（包括工藝及放行檢驗/穩(wěn)定性檢驗）結(jié)果進行單獨的回顧性審查，并提交分析報告，報告包括（針對每個OOS）：

?  應確定無效OOS結(jié)果相關(guān)的科學依據(jù)和證據(jù)是否能明確或不明確地證明是實驗室操作錯誤所致。

?  對于明確歸因于實驗室根本原因的調(diào)查，需提供合理性說明，并確保對所有可能受相同或類似根本原因影響的其他實驗室方法進行識別并整改。

?  對于回顧性審查中未能明確或被識別為非實驗室根本原因的所有OOS結(jié)果，進行全面的生產(chǎn)審查（如批生產(chǎn)記錄、生產(chǎn)步驟的充分性、設備/設施的適用性、原材料的變異性、工藝能力、偏差歷史、投訴歷史、批次失敗歷史）?？偨Y(jié)每項調(diào)查中潛在的生產(chǎn)根本原因及任何生產(chǎn)操作的改進措施。

-        對OOS結(jié)果調(diào)查系統(tǒng)的全面審查及整改計劃。CAPA應包括但不限于說明以下內(nèi)容：

?  質(zhì)量部門對實驗室調(diào)查的監(jiān)督。

?  實驗室控制不良趨勢的識別。

?  實驗室差異原因的解決。

?  當實驗室原因無法明確識別時，需對潛在生產(chǎn)原因啟動徹底的調(diào)查。

?  每項調(diào)查及其CAPA的合理范圍。

?  包含上述內(nèi)容及其他整改的已修訂的OOS調(diào)查程序。

2.      企業(yè)未能確保實驗室記錄包含所有必要檢驗的完整數(shù)據(jù)，以符合既定的質(zhì)量標準和規(guī)范（21CFR 211.194（a））。

存在的問題：

企業(yè)未能準確記錄微生物檢測結(jié)果。此外，檢驗結(jié)果未由第二人進行準確性核實。具體而言，2024年11月6日，檢驗員記錄的活性空氣環(huán)境監(jiān)測樣本中菌落（CFU）數(shù)量少于檢查員在檢查期間所觀察到的結(jié)果。缺乏第二人對平板計數(shù)的獨立審核以確保數(shù)據(jù)的準確性。

當檢測結(jié)果未完整且準確的記錄和保存時，數(shù)據(jù)的可靠性將受到根本性損害。此外，缺乏可靠性的數(shù)據(jù)會削弱質(zhì)量部門履行確保符合適用標準這一職責的能力。

企業(yè)回復：

企業(yè)在回復中指出，“對環(huán)境監(jiān)測樣品的二次復核是保證數(shù)據(jù)完整性的基礎”。企業(yè)承諾修訂程序文件，要求所有檢測均需經(jīng)第二人復核，并對“識別出不是現(xiàn)行的電子記錄或同步記錄的微生物試驗室活動”進行回顧性審查。

FDA審評結(jié)果：

FDA認為回復不充分，因為回復未能解決檢查期間觀察到的活性空氣監(jiān)測平板計數(shù)誤讀問題，也未針對此失誤提出糾正預防措施。此外，回復還缺乏對單人復核可能引發(fā)潛在數(shù)據(jù)完整性問題的評估。

FDA要求企業(yè)在回復中提供：

-        對實驗室操作、程序、方法、設備、文件及檢驗員能力的全面評估?；谠撛u估結(jié)果，制定詳細的整改計劃用于糾正和評估實驗室系統(tǒng)的有效性。

二、外包設施方面的FD&C法案違規(guī)行為：

A.     摻假藥品問題。

存在的問題：

-        企業(yè)未制定書面的生產(chǎn)和工藝控制程序來確保所生產(chǎn)的藥品具有其聲稱或應有的特性、有效成分、質(zhì)量和純度（21 CFR 211.100（a））。

-        企業(yè)未能對聲稱無菌的每批藥品進行實驗室檢測以確認是否符合無菌要求（21 CFR 211.167（a））.

-        企業(yè)未對任何無法解釋的差異、失敗的批次或其組分的不符合質(zhì)量標準的情況進行徹底的調(diào)查，無論該批次是否已銷售（21 CFR 211.192）。

-        實驗室記錄存在缺陷，缺乏復核記錄準確性的第二人的姓名縮寫及簽名（21 CFR 211.194（a）（8））。

-        企業(yè)未建立并執(zhí)行一套完善的書面檢驗計劃來評估藥品穩(wěn)定性特征，并利用穩(wěn)定性檢驗結(jié)果確定藥品適當?shù)膬Υ鏃l件和有效期（21 CFR 211.166（a））。

-        企業(yè)未能確保參與藥品生產(chǎn)、加工、包裝或儲存的每位人員均具備相應的教育背景、培訓、經(jīng)驗或任意兩者相結(jié)合的技能，以使其能夠勝任所分配的工作職責（21 CFR 211.25（a））。

-        企業(yè)未能為質(zhì)量控制部門制定適當?shù)娜蛹皺z驗的可接受標準，以確保藥品批次符合各項質(zhì)量標準及適當?shù)慕y(tǒng)計學質(zhì)量控制標準，并作為批準放行的條件（21 CFR 211.165（d））。

根據(jù)《FD&C法案》第301（a）條【21 U.S.C.第331（a）款】，將任何摻假藥品引入或為引入州際貿(mào)易而交付是被禁止的行為。此外，依據(jù)第301（k）條【21 U.S.C.第331（k）款】，若在藥品經(jīng)州際貿(mào)易運輸后待售期間對該藥品實施任何行為且該行為導致藥品摻假，則該行為屬于禁止行為。

B.     糾正措施問題：

存在的問題1：

企業(yè)使用（b）（4）培養(yǎng)基（b）（4）批次作為醋酸鈉注射液（小瓶裝）無菌放行檢測，然而，（b）（4）批次兩次檢驗結(jié)果都是無效的，而第三次檢驗通過但無科學依據(jù)。企業(yè)調(diào)查報告（QE-000487）將檢驗失敗的根本原因歸因于人為操作，但并未記錄（b）（4）培養(yǎng)基檢測中識別出的具體人為失誤。該報告還記錄了另外三個培養(yǎng)基批次（（b）（4）培養(yǎng)基（b）（4）批次、（b）（4）培養(yǎng)基（b）（4）批次、（b）（4）培養(yǎng)基（b）（4）批次）同樣初次GPT檢驗失敗后復檢合格，但沒有記錄檢測失敗的根本原因。

企業(yè)回復1：

企業(yè)在回復中稱由于調(diào)查得出人為失誤而非培養(yǎng)基本身的問題，故對成品質(zhì)量無影響。

FDA審評結(jié)果1：

FDA認為企業(yè)的回復中未提供證據(jù)證明是如何判定人為失誤是檢測失敗的唯一原因。此外，回復中未明確人為失誤的來源或檢驗員在檢測過程中是否存在不當操作技術(shù)。

存在的問題2：

企業(yè)在環(huán)境（b）（4）平板計數(shù)及后續(xù)（b）（4）軟件系統(tǒng)數(shù)據(jù)錄入時，未執(zhí)行實時雙人復核。一個檢驗員讀取環(huán)境平板計數(shù)、僅對陽性結(jié)果拍照后直接錄入（b）（4）軟件系統(tǒng)中，而QC人員事后復核（b）（4）軟件系統(tǒng)中的結(jié)果。此做法無法保證檢驗員讀取的平板計數(shù)的準確性或數(shù)據(jù)錄入的正確性。2024年11月6日，F(xiàn)DA檢查員發(fā)現(xiàn)平板計數(shù)錯誤，與檢驗員后續(xù)更改的計數(shù)比較存在差異。

企業(yè)回復2：

企業(yè)在回復中稱SOP-000189的6.8.7.5“QC微生物實驗室培養(yǎng)基的使用、配制和儲存”已被修訂。

FDA審評結(jié)果2：

修訂版SOP并未清晰定義第二復核人何時或如何進行“目視復核微生物生長情況”，也未規(guī)定第二人復核生長及確保數(shù)據(jù)及時準確錄入進（b）（4）系統(tǒng)的時限要求?，F(xiàn)行SOP仍無法確保QC同步復核平板計數(shù)及數(shù)據(jù)的準確性。

存在的問題3：

FDA認為企業(yè)未能提供穩(wěn)定性數(shù)據(jù)以支持批量為（b）（4）、在（b）（4）建筑內(nèi)（b）（4）生產(chǎn)線上生產(chǎn)的500mL聚丙烯IV袋裝USP包裝的0.9%氯化鈉注射液六個月有效期的問題，企業(yè)未遵守操作規(guī)程《503B產(chǎn)品有效期/使用期限制定的穩(wěn)定性政策與指南》（SOP-QA-000064）。該SOP的6.1.5部分明確規(guī)定需制定穩(wěn)定性方案，并為503B產(chǎn)品的變更開展研究。

企業(yè)回復3：

企業(yè)回復稱已終止503B項目并不再進行503B的注冊。如果將來決定依照503B標準生產(chǎn)藥品，企業(yè)將在成品生產(chǎn)和銷售前制定穩(wěn)定性研究方案，且研究處于進行中狀態(tài)。

FDA審評結(jié)果3：

FDA認為企業(yè)在回復中引用《關(guān)于特定注射劑藥品的臨時政策行業(yè)指南（2024年10月版）》，但提交的FDA 483 表回復對指南條款存在誤讀。如果按照503B規(guī)定恢復生產(chǎn)，并有意依據(jù)該指南中所述的臨時政策來申請相關(guān)資格，則需仔細研讀該指南，特別要注意：放行前未完成無菌檢測時，默認使用期限（BUD）不得超過室溫28天或冷藏42天；當產(chǎn)品預計總批量超過5000單位時需啟動限定的穩(wěn)定性測試；首批即需開展容器密封完整性測試（CCIT）。

存在的問題4：

關(guān)于企業(yè)的目檢程序，企業(yè)已承諾對現(xiàn)有目檢程序進行改進，但并未提供在所有糾正措施完成、評估修訂（如有必要）及培訓之前將采取的相應措施的相關(guān)信息。此外，企業(yè)計劃中的整改存在以下問題：

-        聲稱缺陷率標準是基于（b）（4） 《注射用藥品目檢規(guī)范》，但并說明選用（b）（4）或（b）（4）規(guī)范的任何合理性依據(jù)。

-        目檢程序及流程的風險評估存在缺陷。

?  風險評估稱（b）（4）類缺陷（（b）（4））并未實際體現(xiàn)在缺陷庫中，并認定其不影響產(chǎn)品的完整性，故對患者無影響。但并未說明為何此類（b）（4）缺陷不影響完整性，亦未解釋為什么受損（b）（4）被歸為“重大缺陷”而非“關(guān)鍵缺陷”的依據(jù)。

?  風險評估稱：“從風險等級及其他數(shù)據(jù)的審核來看，盡管測試組并未包含SOP-000266中所列缺陷類型的示例，但通過培訓時長結(jié)合直觀輔助工具，現(xiàn)有健全的培訓計劃足以確保缺陷識別能力……”該評估存在缺陷，因其基于測試組并未包含每種缺陷類型的示例，并且是基于（b）（4）數(shù)據(jù)而非目視檢查階段收集的數(shù)據(jù)。

?  風險評估未考慮顆粒物是否具有內(nèi)源性、固有性或外源性屬性，也未證實是否已對已知內(nèi)源性、固有性或外源性顆粒物缺陷類型建立了（b）（4）缺陷。因此，無法確認目檢人員是否能在目檢過程中識別這些缺陷。此外，企業(yè)將所有的顆粒缺陷歸為“重大缺陷”，但并未提供該分類的合理性依據(jù)。

-        企業(yè)（b）（4）時段的培訓或資質(zhì)再認定時間并未反映批記錄中目檢記錄表中所記錄的實際目檢條件。

除上述問題外，企業(yè)還需注意CGMP要求對藥品的生產(chǎn)實施質(zhì)量監(jiān)督和控制，包含原材料、藥品生產(chǎn)用物料及成品的安全性。根據(jù)FD&C法案501條，若企業(yè)選擇委托實驗室執(zhí)行CGMP要求的某些職能，選擇有資質(zhì)的合同商且對合同商的操作保持充分的監(jiān)督至關(guān)重要，以確保其完全符合CGMP標準。不管是否依靠合同商，企業(yè)都有責任確保所生產(chǎn)的藥品既不被摻假也不被錯誤貼標。

佛山市瑞通認證咨詢有限公司對FDA警告信的評論：

從FDA警告信內(nèi)容可知，F(xiàn)DA要求進行全面整改OOS調(diào)查系統(tǒng)，以保障藥品的質(zhì)量可控性及安全性；對實驗室操作進行全面評估并整改，強調(diào)記錄雙人復核的重要性，保證數(shù)據(jù)的完整性和可靠性，從而保障藥品的質(zhì)量、安全、有效。Exela Pharma Sciences, LLC的質(zhì)量體系存在嚴重不足，這跟企業(yè)的高層質(zhì)量意識淡薄相關(guān)。Exela Pharma Sciences, LLC需全面整改其質(zhì)量體系，尤其關(guān)注數(shù)據(jù)完整性、無菌保障和調(diào)查程序的科學性。同時，提高企業(yè)高層管理者的質(zhì)量意識，重視質(zhì)量體系的建設及運行，積極參與并協(xié)調(diào)解決所有缺陷和系統(tǒng)性問題，加強人員培訓、提高全員質(zhì)量意識，以保證公司體系持續(xù)符合CGMP標準，否則將面臨嚴厲的監(jiān)管措施。

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