2025年7月1日，F(xiàn)DA公示了藥品審評(píng)中心（CDER）于2025年6月12日簽發(fā)的一封對(duì)印度Healwell Homeo Private Limited的警告信（原文鏈接：Healwell Homeo Private Limited - 706206 - 06/12/2025 | FDA）。信中指出了該企業(yè)在藥品生產(chǎn)過(guò)程中存在的嚴(yán)重衛(wèi)生問(wèn)題和GMP違規(guī)行為，GMP違規(guī)行為主要包括：原材料供應(yīng)商確認(rèn)不足、質(zhì)量部門失職等方面，以下是警告信的主要內(nèi)容：

一、衛(wèi)生問(wèn)題

存在的問(wèn)題：

企業(yè)生產(chǎn)順勢(shì)療法類藥品和OTC類藥品。根據(jù)《聯(lián)邦食品、藥品及化妝品法案》第501（a）（2）（A）條，企業(yè)的藥品存在摻假情況，因這些產(chǎn)品在不衛(wèi)生的條件下被制備、包裝和存放。具體而言，檢查員觀察到有嚙齒類動(dòng)物和鳥(niǎo)類活動(dòng)的跡象，包括活的嚙齒類動(dòng)物和鳥(niǎo)類的存在，在容器封閉系統(tǒng)和成品儲(chǔ)存區(qū)域也發(fā)現(xiàn)了大量的嚙齒類動(dòng)物和鳥(niǎo)類的排泄物。此外，檢查員還觀察到以下情況：

1、  在成品儲(chǔ)存區(qū)域，以及存放包裝和包裝容器（盒子和未加蓋的（b）（4）小瓶）的區(qū)域，隨處可見(jiàn)明顯的嚙齒類動(dòng)物排泄物顆粒。

2、  鳥(niǎo)類棲息在儲(chǔ)存區(qū)域，墻壁、地板以及包裝和標(biāo)簽材料儲(chǔ)存區(qū)遍布鳥(niǎo)糞和羽毛。

3、  生產(chǎn)設(shè)備上方的天花板以及與敞開(kāi)式（b）（4）罐和灌裝線相鄰的墻壁上，有不明黑色霉菌狀物質(zhì)。

4、  生產(chǎn)區(qū)域有昆蟲。

5、  流浪狗在敞開(kāi)的入口附近游蕩，僅以臟污的（b）（4）作為阻擋進(jìn)入的屏障。

6、  用于生產(chǎn)的（b）（4）被存放在戶外的臟污桶中。

FDA要求企業(yè)在回復(fù)中提供：

-           鑒于普遍惡劣的衛(wèi)生狀況，制定一份全面的設(shè)施凈化計(jì)劃。

-           企業(yè)的糾正預(yù)防計(jì)劃旨在對(duì)設(shè)施和設(shè)備實(shí)施常規(guī)且嚴(yán)格的運(yùn)營(yíng)管理監(jiān)督。該計(jì)劃應(yīng)確保：（除其他事項(xiàng)外）及時(shí)發(fā)現(xiàn)設(shè)備/設(shè)施的性能問(wèn)題、有效執(zhí)行維修工作、遵守適當(dāng)?shù)念A(yù)防性維護(hù)計(jì)劃、及時(shí)對(duì)設(shè)備/設(shè)施的基礎(chǔ)設(shè)施進(jìn)行技術(shù)升級(jí)，及改進(jìn)持續(xù)管理審查系統(tǒng)。

-           詳細(xì)的程序，以證明企業(yè)能夠維護(hù)建筑物無(wú)蟲害，并始終保持清潔和衛(wèi)生的狀態(tài)。

二、cGMP違規(guī)行為

1.      企業(yè)未能對(duì)藥品的每種物料進(jìn)行至少一次鑒別試驗(yàn)，也未定期驗(yàn)證并確認(rèn)其物料供應(yīng)商的檢驗(yàn)分析結(jié)果的可靠性（21 CFR 211.84（d）（1）及211.84（d）（2））。

存在問(wèn)題：

企業(yè)未對(duì)用于順勢(shì)療法類和OTC類藥品生產(chǎn)的進(jìn)廠物料進(jìn)行充分的樣品檢驗(yàn)。檢查期間，企業(yè)向檢查員表示，審查了進(jìn)廠物料的檢驗(yàn)報(bào)告（COA），但未進(jìn)行鑒別測(cè)試，未驗(yàn)證供應(yīng)商的COA，也沒(méi)有待驗(yàn)或批準(zhǔn)的過(guò)程。

此外，企業(yè)在部分藥品中使用了（b）（4）作為物料。檢查員的記錄顯示，企業(yè)從供應(yīng)商處收到了標(biāo)有（b）（4）標(biāo)簽的（b）（4）桶裝（b）（4）產(chǎn)品。企業(yè)稱，在投入生產(chǎn)前未對(duì)該（b）（4）進(jìn)行檢測(cè)。在明知其標(biāo)簽顯示為另一種物料的情況下，仍不對(duì)藥品的物料進(jìn)行鑒別檢測(cè)，這是不可接受的。

至少，企業(yè)必須使用（b）（4）（參考USP通則（b）（4）章節(jié)）來(lái)生產(chǎn)其非無(wú)菌藥品。（b）（4）必須適合其預(yù)期用途并進(jìn)行常規(guī)檢驗(yàn)以確保其持續(xù)符合適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)和微生物特性要求。企業(yè)未能證明（b）（4）符合適用性要求并滿足USP（b）（4）各論的要求。

若缺乏充分檢測(cè)，企業(yè)將無(wú)法提供科學(xué)依據(jù)，以證明這些物料在用于藥品生產(chǎn)前符合相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

FDA要求企業(yè)在回復(fù)中提供：

-          全面回顧企業(yè)的物料系統(tǒng)以確定所有物料、容器及密封件的供應(yīng)商是否均具備資質(zhì)，且物料是否均被賦予適當(dāng)?shù)挠行诨驈?fù)驗(yàn)期?；仡欉€應(yīng)確定進(jìn)廠物料的控制是否足以防止不適當(dāng)?shù)奈锪?、容器和密封件的使用?

-          用于生產(chǎn)的每批次進(jìn)廠物料的檢驗(yàn)和放行的化學(xué)和微生物質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

-          企業(yè)要描述將如何檢驗(yàn)每個(gè)物料批次以確認(rèn)其符合所有適當(dāng)?shù)奶匦浴⒂行С煞?、質(zhì)量和純度的標(biāo)準(zhǔn)。若企業(yè)計(jì)劃接受供應(yīng)商COA中的結(jié)果，以替代對(duì)每個(gè)物料批次的有效成分、質(zhì)量和純度進(jìn)行檢驗(yàn)，需說(shuō)明企業(yè)將如何通過(guò)初始驗(yàn)證及定期再驗(yàn)證來(lái)有效地確認(rèn)供應(yīng)商的結(jié)果的可靠性。此外，企業(yè)還需承諾對(duì)每種進(jìn)廠批次的物料至少進(jìn)行一項(xiàng)特定的鑒別試驗(yàn)。

-           概述企業(yè)對(duì)用于藥品委托檢驗(yàn)的設(shè)施的資質(zhì)確認(rèn)和監(jiān)管。

-           提供科學(xué)依據(jù)以說(shuō)明企業(yè)所用（b）（4）適用于藥品生產(chǎn)操作，若企業(yè)已確認(rèn)用于藥品生產(chǎn)的（b）（4）不適用，請(qǐng)?zhí)峁┰敿?xì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以說(shuō)明其對(duì)目前在美國(guó)市場(chǎng)流通且在有效期內(nèi)的所有藥品批次的質(zhì)量的潛在影響，說(shuō)明針對(duì)該風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估企業(yè)將采取的應(yīng)對(duì)措施。

2.      企業(yè)的質(zhì)量控制部門未能履行其職責(zé)，未能確保所生產(chǎn)的藥品符合CGMP的要求及滿足既定的特性、有效成分、質(zhì)量和純度標(biāo)準(zhǔn)（21 CFR 211.22）。

存在問(wèn)題：

檢查期間，檢查員發(fā)現(xiàn)企業(yè)質(zhì)量部門（QU）未能對(duì)OTC藥品的生產(chǎn)進(jìn)行充分的監(jiān)督。例如，企業(yè)質(zhì)量部門未能做到以下幾點(diǎn)：

?  建立許多功能的書面程序，包括但不限于投訴、偏差、調(diào)查、設(shè)備的清潔和維護(hù)、人員培訓(xùn)及貼標(biāo)操作（21 CFR 211.22（d））。

?  對(duì)藥品生產(chǎn)及工藝控制進(jìn)行充分的驗(yàn)證，包括藥品生產(chǎn)設(shè)備的確認(rèn)（21 CFR 211.100（a））。

?  具有適當(dāng)?shù)呐a(chǎn)和控制記錄，其中包括記錄藥品生產(chǎn)中每個(gè)重要步驟的完成情況（21 CFR 211.188（b））。

?  具有適當(dāng)?shù)臋z驗(yàn)方法和取樣計(jì)劃的書面程序（21 CFR 211.160（b））。

?  具有適當(dāng)?shù)那鍧嵆绦蚣斑m當(dāng)?shù)那鍧嶒?yàn)證（21 CFR 211.67（a）及211.67（b））。

FDA要求企業(yè)在回復(fù)中提供：

-           一份全面的評(píng)估及整改計(jì)劃，以確保企業(yè)的質(zhì)量部門已具備足夠的權(quán)利和資源來(lái)有效運(yùn)作。評(píng)估還應(yīng)包括但不限于以下內(nèi)容：

?  確定企業(yè)所采用的程序是否健全且適用。

?  在整個(gè)運(yùn)營(yíng)過(guò)程中對(duì)質(zhì)量部門進(jìn)行監(jiān)督，以評(píng)估其是否遵循了恰當(dāng)?shù)囊?guī)范。

?  在質(zhì)量部門做出處置決定前，對(duì)每批及其相關(guān)資料進(jìn)行完整且最終的審查。

?  對(duì)調(diào)查工作和履行所有其他質(zhì)量部門職責(zé)進(jìn)行監(jiān)督和批準(zhǔn)，以確保所有產(chǎn)品的特性、有效成分、質(zhì)量和純度。

-           驗(yàn)證計(jì)劃的詳細(xì)概述，以確保產(chǎn)品生產(chǎn)周期內(nèi)始終處于受控狀態(tài)，并附相關(guān)程序。描述過(guò)程性能確認(rèn)（PPQ）的計(jì)劃，以及對(duì)批內(nèi)及批間差異性的持續(xù)監(jiān)測(cè)以確保始終處于受控狀態(tài)。

-           為每個(gè)已上市產(chǎn)品執(zhí)行過(guò)程性能確認(rèn)（PPQ）的時(shí)間表。

-           每個(gè)生產(chǎn)工藝詳細(xì)的設(shè)計(jì)、驗(yàn)證、維護(hù)、控制及監(jiān)測(cè)計(jì)劃，包括對(duì)批內(nèi)和批間差異性的密切監(jiān)測(cè)，以確保其始終處于受控狀態(tài)。也包括對(duì)設(shè)施和設(shè)備的確認(rèn)計(jì)劃。

產(chǎn)品召回

檢查結(jié)束后，F(xiàn)DA多次嘗試與企業(yè)安排電話會(huì)議，建議將企業(yè)的藥品撤出美國(guó)市場(chǎng)，但均未成功。2025年4月2日，F(xiàn)DA與其分銷商（b）（4）進(jìn)行了通話，告知了企業(yè)的狀況并建議采取市場(chǎng)行動(dòng)。2025年4月8日，（b）（4）對(duì)企業(yè)生產(chǎn)且目前在美國(guó)流通的產(chǎn)品啟動(dòng)了召回。

佛山市瑞通認(rèn)證咨詢有限公司對(duì)FDA警告信的評(píng)論：

從FDA警告信內(nèi)容可知，F(xiàn)DA要求制定全面的設(shè)施凈化計(jì)劃，以保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求，避免因環(huán)境衛(wèi)生對(duì)產(chǎn)品造成污染和交叉污染；FDA強(qiáng)調(diào)所有物料必須至少一項(xiàng)鑒別測(cè)試，防止物料混淆和差錯(cuò)；質(zhì)量部門的職權(quán)明確且有效履行，是保證藥品質(zhì)量及質(zhì)量管理體系有效運(yùn)行的重要保障。Healwell Homeo Private Limited的質(zhì)量體系存在嚴(yán)重不足，這跟企業(yè)的高層質(zhì)量意識(shí)淡薄相關(guān)。故Healwell Homeo Private Limited的企業(yè)高層管理者需提高質(zhì)量意識(shí)，重視質(zhì)量體系的建設(shè)及運(yùn)行，積極參與并協(xié)調(diào)解決所有缺陷和系統(tǒng)性問(wèn)題，加強(qiáng)人員培訓(xùn)、提高全員質(zhì)量意識(shí)，以保證公司體系持續(xù)符合CGMP標(biāo)準(zhǔn)。

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