2025年6月17日，F(xiàn)DA公示了藥品審評中心（CDER）于2025年6月12日簽發(fā)的一封對印度Kenil Healthcare Private Limited的警告信（原文鏈接：Kenil Healthcare Private Limited - 704786 - 06/12/2025 | FDA）。信中指出了該企業(yè)在藥品生產(chǎn)過程中存在的嚴重GMP違規(guī)行為，主要包括：設(shè)備清潔維護不足、設(shè)施布局與控制不當(dāng)、質(zhì)量部門失職等方面，以下是警告信的主要內(nèi)容：

1.      企業(yè)未能按照藥品特性定期對設(shè)備及器具進行清潔、維護、消毒/滅菌，以防止出現(xiàn)故障或污染情況，從而導(dǎo)致對藥品的安全性、特性、有效成分、質(zhì)量或純度超出官方或其他既定要求（21 CFR 211.67（a））。

存在問題：

企業(yè)在（b）（4）和（b）（4）OTC藥品生產(chǎn)過程中，灌裝間和管狀灌裝設(shè)備的清潔維護不充分。檢查員發(fā)現(xiàn)以下問題：

?  灌裝/密封間墻面有霉菌和污垢；

?  空調(diào)系統(tǒng)有明顯的污漬；

?  （b）（4）生產(chǎn)容器和管狀灌裝設(shè)備內(nèi)部有不明物質(zhì)殘留；

?  包裝線上發(fā)現(xiàn)不同藥品的存在。

此外，企業(yè)未對清潔程序進行驗證，未建立書面的設(shè)備使用和清潔日志證明生產(chǎn)設(shè)備已進行充分地清潔和維護。

企業(yè)回復(fù)：

企業(yè)回復(fù)稱已修訂清潔程序和記錄，并承諾對員工進行關(guān)于清潔操作和程序的再培訓(xùn)。企業(yè)還提到灌裝和密封間的清潔和滅菌已執(zhí)行并將對建筑進行維護。

FDA審評結(jié)果：

FDA認為企業(yè)的回復(fù)不充分，因企業(yè)未提供支持性數(shù)據(jù)以說明清潔操作能有效去除與藥品接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面的污染物，也未提供以上活動已開展的任何記錄文件。此外，企業(yè)未評估清潔工藝不充分對市場上有效期內(nèi)的產(chǎn)品存在的潛在影響。

設(shè)備設(shè)施的清潔及衛(wèi)生條件的維護對保證藥品持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)及防止藥品受到污染至關(guān)重要。

FDA要求企業(yè)在回復(fù)中提供：

-          對清潔效果進行全面單獨的回顧性評估，以評估交叉污染風(fēng)險的范圍，包括：殘留物的鑒定、清潔不當(dāng)?shù)钠渌a(chǎn)設(shè)備以及對交叉污染產(chǎn)品是否已放行銷售的評估。評估應(yīng)指出清潔程序和操作中的缺陷，并涵蓋所有用于生產(chǎn)多種產(chǎn)品的每臺設(shè)備。

-          制定一份CAPA計劃，旨在對設(shè)施和設(shè)備進行日常且持續(xù)運營的監(jiān)督管理。該計劃應(yīng)確保及時識別設(shè)備/設(shè)施性能問題、有效執(zhí)行維修工作、嚴格遵守預(yù)防性維護計劃、及時對設(shè)備/設(shè)施的基礎(chǔ)設(shè)施進行技術(shù)升級、完善管理審查體系。

-          基于清潔程序的回顧性評估結(jié)果，制定一份CAPA計劃，該計劃包括對清潔工藝和操作的適當(dāng)整改措施及完成時間表。詳細說明設(shè)備清潔生命周期管理中的漏洞。描述清潔程序的改進措施，包括清潔有效性的提高、優(yōu)化對所有產(chǎn)品和設(shè)備的清潔執(zhí)行情況的持續(xù)驗證、以及其他必要的整改措施。

-          完善清潔驗證方案，重點針對生產(chǎn)中的最差條件進行驗證，包括但不限于，識別和評估所有最差條件：

?  較高毒性的藥物；

?  較高藥效的藥物；

?  在清潔溶劑中溶解度較低的藥物；

?  難以清潔的藥物；

?  最難清潔區(qū)域；

?  待清潔最大保留時間。

-          描述在引入新生產(chǎn)設(shè)備或新產(chǎn)品之前，在變更管理體系匯總必須采取的步驟。

-          概述更新的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，以確?，F(xiàn)場制定了合適的用于產(chǎn)品、工藝和設(shè)備清潔程序的確認與驗證方案。

-          提供灌裝和密封區(qū)域（包括但不限于（b）（4）和（b）（4）間）的清潔完成照片，及該區(qū)域所有必要的建筑維護的完成證明。

2.      企業(yè)用于藥品生產(chǎn)、加工、包裝和儲存的場所未合理進行空間布局，以供物料和設(shè)備有序放置，避免混淆與污染情況的發(fā)生（21 CFR 211.42（b））。

存在問題：

企業(yè)的包裝和貼標(biāo)操作缺乏充分的控制以防止混淆和交叉污染。如，檢查員發(fā)現(xiàn)員工直接在地面上進行包裝和貼標(biāo)操作。檢查員還注意到多種藥品包裝時無有效的物理隔離和空間，藥品包裝沒有同步填寫批記錄。

檢查員還發(fā)現(xiàn)留樣存放不當(dāng)，與過期產(chǎn)品混淆，缺乏日常監(jiān)控。

企業(yè)回復(fù)：

企業(yè)在回復(fù)中表示已制定了包裝材料的發(fā)放規(guī)程，并計劃擴建倉庫。

FDA審評結(jié)果：

FDA認為回復(fù)不充分，企業(yè)未說明在包裝區(qū)域整改期間空間不足的過渡計劃以防止標(biāo)簽的混淆，也未說明如何確保更新程序的有效實施。

FDA要求企業(yè)在回復(fù)中提供：

-           制定CAPA計劃，以提高包裝和貼標(biāo)操作，包括設(shè)備設(shè)施升級計劃，有效的預(yù)防性和糾正性維護機制、強化性能監(jiān)控體系、完善運營管理監(jiān)督流程和其他必要的措施。CAPA計劃應(yīng)保證樣品有序儲存的足夠隔離空間。

-           制定對樣品儲存區(qū)域的所有留樣進行回顧性評估的行動計劃和時間表，包括提供支持性文件以確保未發(fā)生產(chǎn)品或包裝的混淆，及如發(fā)現(xiàn)混淆情況通知客戶等糾正措施。

3.      企業(yè)的質(zhì)量控制部門未能履行其職責(zé)，未能確保所生產(chǎn)的藥品符合CGMP的要求及滿足既定的特性、有效成分、質(zhì)量和純度（21 CFR 211.22）。

存在問題：

企業(yè)質(zhì)量部門對藥品生產(chǎn)未提供足夠的監(jiān)管，如質(zhì)量部門無法確保：

?  審核和批準(zhǔn)旨在保證藥品質(zhì)量的生產(chǎn)和工藝控制的書面程序，如工藝驗證（21 CFR 211.100（a））；

?  建立完善的持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃（21 CFR 211.166（a））；

?  完整的批生產(chǎn)記錄和批檢驗記錄，包括每批藥品的生產(chǎn)、加工、包裝或批儲存的每個關(guān)鍵步驟的完整記錄（21 CFR 211.188）；

?  批放行或分銷前批生產(chǎn)記錄和批檢驗記錄的充分審核和批準(zhǔn)（21 CFR 211.192）；

?  生產(chǎn)和工藝控制活動，如設(shè)備確認，在執(zhí)行期間的同步記錄（21 CFR 211.100（b））。

具體而言，檢查員發(fā)現(xiàn)QA經(jīng)理在檢查期間臨時填補設(shè)備確認文件。該行為嚴重讓人質(zhì)疑企業(yè)文件和數(shù)據(jù)的完整性和可靠性。

企業(yè)的質(zhì)量體系不足，無法保證數(shù)據(jù)的真實性和完整性以支持所生產(chǎn)藥品的安全、有效和質(zhì)量。

FDA要求企業(yè)在回復(fù)中提供：

-           提供數(shù)據(jù)記錄和報告中不準(zhǔn)確問題的全面調(diào)查，調(diào)查應(yīng)包括：

?  詳細的調(diào)查方案和方法；需評估的所有實驗室、生產(chǎn)操作及系統(tǒng)的概述；以及對擬排除評估范圍的合理性說明。

?  對現(xiàn)有和前員工的訪談（建議有第三方專業(yè)機構(gòu)執(zhí)行），明確數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確問題的性質(zhì)、范圍和根本原因。

?  數(shù)據(jù)完整性缺陷問題的評估，識別記錄遺漏、篡改、刪除、銷毀及非實時記錄等問題，標(biāo)注企業(yè)存在數(shù)據(jù)完整性缺陷的所有設(shè)施運營環(huán)節(jié)。

-           觀察的缺陷問題對藥品質(zhì)量潛在影響的現(xiàn)行風(fēng)險評估，包括已放行的產(chǎn)品因數(shù)據(jù)完整性問題對患者的風(fēng)險的分析及對持續(xù)運營所造成風(fēng)險的分析。

-           企業(yè)的管理策略，含全球范圍內(nèi)的CAPA計劃的詳細內(nèi)容。

-           策略應(yīng)包括：

?  詳細的糾正措施的計劃，描述企業(yè)將如何確保所生產(chǎn)的數(shù)據(jù)的可靠性和完整性，包括分析數(shù)據(jù)、生產(chǎn)記錄及所有提交給FDA的數(shù)據(jù)。

?  對數(shù)據(jù)完整性問題根本原因的全面描述，包括當(dāng)前行動計劃的范圍和深度與調(diào)查和風(fēng)險評估的結(jié)果相匹配的依據(jù)。說明負責(zé)數(shù)據(jù)完整性問題的人員是否仍能夠影響企業(yè)CGMP相關(guān)或藥品申報的數(shù)據(jù)。

?  描述企業(yè)為保護患者和確保藥品質(zhì)量已采取或?qū)⒉扇〉倪^渡措施，如通知客戶、召回產(chǎn)品、增加檢驗、增加穩(wěn)定性考察批次以確保穩(wěn)定性、藥品申報及加強投訴監(jiān)控。

?  長期整改措施應(yīng)描述任何的關(guān)于工藝、方法、控制、系統(tǒng)、監(jiān)督管理及人員（如培訓(xùn)、人員配置的優(yōu)化）的補救和加強的措施，以確保公司數(shù)據(jù)的完整性。

?  承諾聘請第三方有資質(zhì)的顧問進行為期至少兩年的全面年度審計，以協(xié)助評估CAPA有效性，前提是已經(jīng)執(zhí)行了數(shù)據(jù)完整性整改方案。

?  如果聘請了全面負責(zé)接收員工匿名投訴（報告數(shù)據(jù)完整性問題）并有權(quán)確保任何潛在違規(guī)行為得到及時調(diào)查的首席誠信官，請告知FDA。

?  上述正在進行或已完成活動的進展情況報告。

-           制定一份質(zhì)量部門職能和已有效履行的全面評估和整改計劃。評估包括但不限于：

?  確認企業(yè)現(xiàn)行程序是否健全恰當(dāng)。

?  在整個運營過程中對質(zhì)量部門進行監(jiān)管，以評估其是否遵循了恰當(dāng)?shù)囊?guī)范。

?  在質(zhì)量部門做出處置決定前，對每批及其相關(guān)資料進行全面且最終的審查。

?  對調(diào)查工作和履行所有其他質(zhì)量部門職責(zé)進行監(jiān)督和批準(zhǔn)，以確保所有產(chǎn)品的特性、有效成分、質(zhì)量和純度。

-           對偏差調(diào)查、異常、投訴、超標(biāo)結(jié)果、失敗的調(diào)查系統(tǒng)進行全面單獨的評估，提供該系統(tǒng)的詳細整改計劃。計劃應(yīng)包括但不限于：調(diào)查能力、范圍界定、根本原因評估、CAPA有效性、質(zhì)量部門的監(jiān)管機制及書面程序方面的重大改進。說明企業(yè)將如何確保所有的調(diào)查階段都已恰當(dāng)執(zhí)行。

藥品召回：

2025年3月26日，F(xiàn)DA與企業(yè)的美國代理JMM Services LLC舉行電話會議，建議企業(yè)召回銷售至美國市場且在有效期內(nèi)的所有產(chǎn)品。2025年4月9日，企業(yè)承諾召回在有效期內(nèi)的產(chǎn)品。經(jīng)過隨后幾次與企業(yè)及其美國代理就產(chǎn)品召回問題的聯(lián)系，得知企業(yè)已于2025年4月24日開始所有藥品的召回。

佛山市瑞通認證咨詢有限公司對FDA警告信的評論：

從FDA警告信內(nèi)容可知，F(xiàn)DA要求定期對設(shè)備和器具進行清潔、維護及必要的消毒/滅菌，防止設(shè)備出現(xiàn)故障或受到污染，對清潔效果的評估，是為確保產(chǎn)品的質(zhì)量；用于藥品生產(chǎn)、加工、包裝和儲存的場所應(yīng)當(dāng)進行合理的空間布局，最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯；質(zhì)量部門的職權(quán)明確且有效履行，是保證藥品質(zhì)量及質(zhì)量管理體系有效運行的重要保障。Kenil Healthcare Private Limited的質(zhì)量體系存在嚴重不足，這跟企業(yè)的管理層質(zhì)量意識、人員的素質(zhì)等相關(guān)。故Kenil Healthcare Private Limited的企業(yè)高層管理者需提高質(zhì)量意識，重視質(zhì)量體系的建設(shè)及運行，積極參與并協(xié)調(diào)解決所有缺陷和系統(tǒng)性問題，加強人員培訓(xùn)、提高全員質(zhì)量意識，以保證公司體系持續(xù)符合CGMP標(biāo)準(zhǔn)。

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