2025年6月17日，F(xiàn)DA公示了藥品審評(píng)中心（CDER）于2025年6月6日簽發(fā)的一封對(duì)浙江華海藥業(yè)股份有限公司的警告信（原文鏈接：Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. - 707145 - 06/06/2025 | FDA）。信中指出了該企業(yè)在藥品生產(chǎn)過(guò)程中存在的嚴(yán)重GMP違規(guī)行為，主要包括：清潔不充分、無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域維護(hù)不當(dāng)、壓片剔除標(biāo)準(zhǔn)研究不足、數(shù)據(jù)完整性等方面，以下是警告信的主要內(nèi)容：

1.      企業(yè)未能按照藥品特性在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔內(nèi)對(duì)設(shè)備及器具進(jìn)行清潔、維護(hù)、必要的消毒和/滅菌處理，以防止出現(xiàn)故障或污染情況，導(dǎo)致對(duì)藥品的安全性、特性、有效成分、質(zhì)量或純度產(chǎn)生超出官方或其他既定要求。（21 CFR 211.67（a））。

存在問(wèn)題：

企業(yè)生產(chǎn)用于治療多種病癥的處方藥，如（b）（4）。企業(yè)非專(zhuān)用生產(chǎn)設(shè)備的清潔程序不完善，檢查員發(fā)現(xiàn)在一些（b）（4）非專(zhuān)用設(shè)備（包括（b）（4）管道和相關(guān)閥門(mén)）的表面有殘留物，而清潔記錄中已記載這些設(shè)備已完成產(chǎn)品更換的清潔。在之前的一次FDA檢查中，企業(yè)還因（b）（4）設(shè)備的（b）（4）管道中存在不明殘留物而受到通報(bào)。臟污表面的氣流可能會(huì)導(dǎo)致正在（b）（4）設(shè)備中處理的藥物受到污染。此外，檢查期間進(jìn)行的檢驗(yàn)證實(shí)這些殘留物包含多種活性成分。而且，（b）（4）設(shè)備的產(chǎn)品接觸面和非接觸面均發(fā)現(xiàn)了殘留物，而這些表面此前被標(biāo)示為已清潔。

企業(yè)回復(fù)：

企業(yè)回復(fù)稱(chēng)交叉污染風(fēng)險(xiǎn)很低，理由包括留樣樣品的檢測(cè)結(jié)果以及交叉污染模擬試驗(yàn)。企業(yè)還表示已修訂了清潔程序，并解釋說(shuō)（b）（4）和（b）（4）設(shè)備現(xiàn)已進(jìn)行了適當(dāng)?shù)臋z查以證明其清潔程度，且結(jié)果已記錄在清潔記錄中。

FDA審評(píng)結(jié)果：

FDA認(rèn)為企業(yè)的回復(fù)不充分?；诹魳訖z測(cè)和交叉污染模擬試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估未能科學(xué)地證明產(chǎn)品未受到設(shè)備可見(jiàn)污染物的污染。此外，調(diào)查也沒(méi)有對(duì)微生物污染這一潛在風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)估。

污染物通常不是均勻分布的。通過(guò)對(duì)一批產(chǎn)品中小部分樣品（如留樣）進(jìn)行回顧性檢測(cè)所得的數(shù)據(jù)，在評(píng)估批次其他部分污染程度時(shí)存在局限性。從少量的樣品檢測(cè)中獲得的最低值或最高值不太可能反映企業(yè)存在污染風(fēng)險(xiǎn)的批次中實(shí)際存在的污染水平的最低和最高范圍。因此，企業(yè)所生產(chǎn)的批次產(chǎn)品中污染水平的變動(dòng)范圍仍存在大量殘留的不確定性。

FDA要求企業(yè)在回復(fù)中提供：

-          對(duì)清潔效果進(jìn)行全面單獨(dú)的回顧性評(píng)估，以評(píng)估交叉污染風(fēng)險(xiǎn)的范圍，包括：殘留物的鑒別、清潔不當(dāng)?shù)钠渌a(chǎn)設(shè)備以及對(duì)交叉污染產(chǎn)品是否已放行銷(xiāo)售的評(píng)估。評(píng)估應(yīng)指出清潔程序和實(shí)踐中的缺陷，并涵蓋所有用于生產(chǎn)多種產(chǎn)品（包括原料藥和制劑）的每臺(tái)設(shè)備。

-          基于清潔程序的回顧性評(píng)估，制定一份CAPA計(jì)劃，該計(jì)劃包括對(duì)清潔工藝和操作的適當(dāng)整改措施及完成時(shí)間表。詳細(xì)說(shuō)明設(shè)備清潔生命周期管理中的漏洞。描述清潔程序的改進(jìn)措施，包括清潔有效性的提高、優(yōu)化對(duì)所有產(chǎn)品和設(shè)備的清潔執(zhí)行情況的持續(xù)驗(yàn)證、以及其他必要的整改措施。

-          制定一份在（b）（4）及（b）（4）設(shè)備生產(chǎn)的所有已銷(xiāo)往美國(guó)市場(chǎng)且截至本函簽發(fā)之日仍在有效期之內(nèi)的藥品留樣的批次進(jìn)行微生物檢測(cè)的行動(dòng)計(jì)劃和時(shí)間表。

2.      企業(yè)未能在適當(dāng)大小的指定區(qū)域內(nèi)進(jìn)行操作，且未設(shè)置獨(dú)立/明確的區(qū)域或采取其他必要控制措施以防止無(wú)菌操作區(qū)域的污染或混淆（21 CFR 211.42（c）（10））。

存在問(wèn)題：

企業(yè)還生產(chǎn)用于治療多種病癥（包括（b）（4）病癥）的（b）（4）類(lèi)藥物。檢查員在（b）（4）高效過(guò)濾器的下方與（b）（4）上方的ISO5（A級(jí)區(qū)）區(qū)域發(fā)現(xiàn)了有一條2cm*126cm的非無(wú)菌膠帶，且（b）（4）并沒(méi)有固定牢固。其中一個(gè)（b）（4）明顯下垂，似乎缺少螺絲。企業(yè)表示，此膠帶自2024年4月起用于輔助（b）（4）間的清潔，質(zhì)量部門(mén)（QU）并未被告知無(wú)菌區(qū)域使用非無(wú)菌膠帶的情況，該膠帶一直留在潔凈區(qū)內(nèi)，直至FDA檢查員在本次檢查中發(fā)現(xiàn)該問(wèn)題。

企業(yè)回復(fù)：

企業(yè)在回復(fù)中表示，經(jīng)過(guò)對(duì)氣流流型、清潔操作、環(huán)境監(jiān)測(cè)結(jié)果（非活性與活性微粒）以及對(duì)批次及培養(yǎng)基灌裝的回顧性審查評(píng)估，認(rèn)為對(duì)產(chǎn)品無(wú)影響。

FDA審評(píng)結(jié)果：

FDA認(rèn)為回復(fù)不充分，在灌裝期間對(duì)設(shè)備/設(shè)施進(jìn)行改造時(shí)，企業(yè)未對(duì)質(zhì)量部門(mén)（QU）對(duì)其改造的適用性進(jìn)行全面評(píng)估。未明確說(shuō)明潔凈區(qū)的改造是否無(wú)需QU批準(zhǔn)，或質(zhì)量部門(mén)QU是否按照既定的程序和頻次執(zhí)行目視檢查?；貜?fù)中表示該膠帶用于填補(bǔ)（b）（4）間隙以輔助清潔，但并未回應(yīng)FDA關(guān)于（b）（4）未正確固定的問(wèn)題。

FDA要求企業(yè)在回復(fù)中提供：

-           對(duì)無(wú)菌工藝、設(shè)備及設(shè)施的所有污染風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（包括但不限于以下獨(dú)立的評(píng)估內(nèi)容）：

?  在A級(jí)（ISO 5）區(qū)內(nèi)的所有人員操作。

?  設(shè)備布局與人機(jī)工程學(xué)。

?  A級(jí)（ISO 5）區(qū)及周邊房間的空氣質(zhì)量。

?  設(shè)施布局。

?  人流、物流（涵蓋所有用于無(wú)菌操作的房間）。

-           提交一份詳細(xì)的整改計(jì)劃及時(shí)間表，以解決污染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題。詳細(xì)描述對(duì)無(wú)菌工藝設(shè)計(jì)與控制的具體改進(jìn)措施。

-           對(duì)設(shè)施和設(shè)備實(shí)施常態(tài)化嚴(yán)格管理的CAPA計(jì)劃表，該計(jì)劃應(yīng)確保：及時(shí)檢測(cè)設(shè)備/設(shè)施性能問(wèn)題、有效執(zhí)行維修工作、遵守適當(dāng)?shù)念A(yù)防性維護(hù)計(jì)劃、及時(shí)對(duì)設(shè)備/設(shè)施的基礎(chǔ)設(shè)施進(jìn)行技術(shù)升級(jí)、完善持續(xù)的管理評(píng)審體系，還需確保整改措施在全公司范圍內(nèi)落實(shí)。

3.      企業(yè)未制定完善的生產(chǎn)及工藝控制的書(shū)面程序，以確保所生產(chǎn)的藥品具備其應(yīng)有的特性、有效成分、質(zhì)量與純度（21 CFR 211.100（a））。

存在問(wèn)題：

壓片工序的剔除標(biāo)準(zhǔn)是通過(guò)設(shè)定主壓縮力的上下限來(lái)設(shè)定的，但剔除值及比率僅基于“既往的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)”，缺乏針對(duì)美國(guó)市場(chǎng)藥品的驗(yàn)證數(shù)據(jù)，無(wú)法確保其能持續(xù)生產(chǎn)出符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。值得注意的是，至少有一次企業(yè)因一批產(chǎn)品在溶出度測(cè)試中不達(dá)標(biāo)而收到了投訴的情況，企業(yè)將其歸因?yàn)橹鲏嚎s力值過(guò)高。

工藝驗(yàn)證旨在評(píng)估一個(gè)工藝在整個(gè)生命周期內(nèi)的設(shè)計(jì)合理性及其控制狀態(tài)。生產(chǎn)工藝的每個(gè)重要階段都必須進(jìn)行合理設(shè)計(jì)，并確保投入的原材料、過(guò)程物料及成品藥的質(zhì)量。工藝驗(yàn)證研究包括對(duì)每個(gè)重要工序加強(qiáng)監(jiān)測(cè)和測(cè)試，以說(shuō)明批與批的差異性及評(píng)估批次是否處在已建立的初始控制狀態(tài)。

在進(jìn)行商業(yè)化銷(xiāo)售前，必須先成功地完成工藝驗(yàn)證研究。此外，還需對(duì)工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行持續(xù)監(jiān)管，以保證在整個(gè)產(chǎn)品生命周期內(nèi)保持穩(wěn)定的生產(chǎn)操作。

企業(yè)回復(fù)：

企業(yè)在回復(fù)中承諾會(huì)更新批記錄，將用于剔除限值研究所得的主壓縮力限值納入其中。

FDA審評(píng)結(jié)果：

FDA認(rèn)為回復(fù)不充分，回復(fù)中提供的剔除限值研究方案僅對(duì)主壓縮力與片重進(jìn)行比對(duì)，范圍過(guò)于局限，也沒(méi)有提供任何不是其他參數(shù)的理由，如硬度，沒(méi)有進(jìn)行測(cè)試和考慮。。

FDA要求企業(yè)在回復(fù)中提供：

-           詳細(xì)概述保證產(chǎn)品在其生命周期內(nèi)始終處于受控狀態(tài)的驗(yàn)證計(jì)劃和相關(guān)程序文件。描述工藝性能確認(rèn)（PPQ）計(jì)劃，以及用于持續(xù)監(jiān)控批次間及批次內(nèi)差異性以確保始終處于受控狀態(tài)的措施。

-           為每種已上市藥品制定一份適當(dāng)?shù)墓に囆阅艽_認(rèn)（PPQ）執(zhí)行時(shí)間表。

-           工藝驗(yàn)證方案，及設(shè)備和設(shè)施確認(rèn)的書(shū)面程序。

-           每個(gè)生產(chǎn)工藝的設(shè)計(jì)、驗(yàn)證、維護(hù)、控制及監(jiān)控的詳細(xì)計(jì)劃，包括對(duì)批次內(nèi)和批次間差異性的嚴(yán)格監(jiān)控，確保持續(xù)受控狀態(tài)。同時(shí)還需包括設(shè)備和設(shè)施的確認(rèn)計(jì)劃。

4.      數(shù)據(jù)完整性

存在問(wèn)題：

檢查期間，檢查員發(fā)現(xiàn)有一名實(shí)驗(yàn)室工作人員似乎并非實(shí)時(shí)批準(zhǔn)環(huán)境監(jiān)測(cè)記錄（即“倒簽日期”）的行為。初步詢(xún)問(wèn)后，該員工承認(rèn)并確認(rèn)了該行為，這嚴(yán)重影響了企業(yè)數(shù)據(jù)的可靠性及真實(shí)性。隨后，該員工又撤回了自己的陳述，否認(rèn)倒簽記錄。

數(shù)據(jù)完整性核心要求（ALCOA原則）：數(shù)據(jù)應(yīng)具備可追溯性、清晰可讀性、實(shí)時(shí)性、原始性或真實(shí)副本性，以及準(zhǔn)確性。

佛山市瑞通認(rèn)證咨詢(xún)有限公司對(duì)FDA警告信的評(píng)論：

從FDA警告信內(nèi)容可知，F(xiàn)DA要求適時(shí)地對(duì)設(shè)備和器具進(jìn)行清潔、維護(hù)及必要的消毒/滅菌，防止設(shè)備出現(xiàn)故障或受到污染，對(duì)清潔效果的評(píng)估，是為確保產(chǎn)品的質(zhì)量；在無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)設(shè)置獨(dú)立/明確的區(qū)域或采取其他必要控制措施，防止無(wú)菌操作受到污染或混淆；工藝驗(yàn)證是確保工藝的穩(wěn)定性、可控性及可持續(xù)性，也是確保產(chǎn)品的質(zhì)量、安全和有效的最重要保障；數(shù)據(jù)完整性是確保數(shù)據(jù)的真實(shí)性、準(zhǔn)確性，避免生產(chǎn)質(zhì)量過(guò)程及數(shù)據(jù)的混淆和差錯(cuò)。浙江華海藥業(yè)是多次通過(guò)歐美認(rèn)證的企業(yè)，至少證明其質(zhì)量體系曾經(jīng)符合歐美GMP要求，但目前其質(zhì)量體系存在不足，跟企業(yè)的管理層質(zhì)量意識(shí)、人員的素質(zhì)、人才流失等相關(guān)，故浙江華海藥業(yè)的企業(yè)高層管理者需提高質(zhì)量意識(shí)，重視質(zhì)量體系的建設(shè)及運(yùn)行，積極參與并協(xié)調(diào)解決所有缺陷和系統(tǒng)性問(wèn)題，加強(qiáng)人員培訓(xùn)、提高全員質(zhì)量意識(shí)，以保證公司體系持續(xù)符合CGMP標(biāo)準(zhǔn)。

瑞通認(rèn)證始終秉持“以客戶(hù)需求為中心，以結(jié)果為導(dǎo)向”！的理念，將客戶(hù)的事情當(dāng)做自己的事情處理，幫助客戶(hù)解決問(wèn)題，提升客戶(hù)的質(zhì)量管理水平及市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)能力。如果您需要了解更多我們的GMP 和注冊(cè)（CEP/DMF/ASFM/PQ）服務(wù)，歡迎與我們聯(lián)系。

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