2025年5月13日，F(xiàn)DA公示了藥品審評中心（CDER）于2025年4月16日簽發(fā)的一封對印度Mentha & Allied Products Private Ltd.的警告信（原文鏈接：Mentha & Allied Products Private Ltd. - 700242 - 04/16/2025 | FDA）。信中指出了該企業(yè)在藥品生產(chǎn)過程中存在的嚴重GMP違規(guī)行為，主要包括：建筑設施清潔維護不當、質量部門失職、原材料供應商確認不足、檢驗方法不科學、工藝驗證不足等方面，以下是警告信的主要內(nèi)容：

1.      未對生產(chǎn)API的建筑和設施進行適當?shù)木S護。

存在問題：

（1）設施方面：

企業(yè)未能保持藥品生產(chǎn)設施處于良好的維修狀態(tài)。操作人員使用的洗手間非常的臟，且沒有洗手用的肥皂。此外，更衣室的儲物柜、衣物及操作員的鞋子也發(fā)現(xiàn)很臟，還看到一些臟的布質手套，這些手套與USP版API直接接觸，在主管的辦公桌抽屜里發(fā)現(xiàn)這些手套被操作員在生產(chǎn)過程中使用過，企業(yè)稱這些手套使用后已清潔，但未提供任何相關證明來支撐這些手套的清潔工作。

（2）設備清潔與維護

企業(yè)未制定完善的生產(chǎn)設備清潔維護程序。例如，檢查員發(fā)現(xiàn)一些生產(chǎn)設備貼了“已清潔”標識，但發(fā)現(xiàn)存在以下缺陷：

l  某設備標識為清潔待用狀態(tài)，然而，卻發(fā)現(xiàn)里面有產(chǎn)品殘留和磨損的繩索。

l  某設備被認定為已清潔，但這兩臺設備上發(fā)現(xiàn)了大量的殘留物。

l  用于生產(chǎn)USP版API的設備和器具在某批次產(chǎn)品生產(chǎn)過程中被發(fā)現(xiàn)存放在一個臟的地方。

l  發(fā)現(xiàn)某設備未清潔，而且這些設備缺乏清潔記錄。

企業(yè)沒有充分記錄和驗證清潔程序。如，清潔驗證缺乏詳細的清潔過程（如溶劑或清潔劑的使用，關鍵清潔步驟的描述）；微生物殘留的取樣被發(fā)現(xiàn)來自設備上的“不同位置”，且缺乏具體取樣點的位置及選擇取樣點的科學的理由。此外，企業(yè)未充分將設備清潔記錄做為批記錄的一部分或者清潔記錄的一部分。

FDA審評結果：

FDA認為設施保持良好的維修狀態(tài)和衛(wèi)生條件對防止產(chǎn)品污染至關重要。生產(chǎn)設備的清潔和維護不充分?？赡軙е聺撛诘慕徊嫖廴荆瑥亩绊慉PI的質量和安全性。

FDA要求企業(yè)在回復中提供：

-          糾正和預防（CAPA）計劃，以確保對設施和設備實施日常嚴格管理。該計劃應確保（除其他事項外）能夠及時發(fā)現(xiàn)設備/設施的性能問題、有效執(zhí)行維修工作、遵守適當?shù)念A防維護計劃、及時進行設備/基礎設施的技術升級，以及改進持續(xù)管理審查體系。還應保證設備能滿足其預期用途。

-          對清潔效果進行全面、獨立的回顧性評估，以評估交叉污染危害的范圍。包括殘留物鑒別、可能未正確清潔的其他生產(chǎn)設備、以及評估可能已被放行的受交叉污染產(chǎn)品是否已經(jīng)用于分銷。評估應識別清潔程序和實踐的不足之處，圍繞用于生產(chǎn)中間體和API產(chǎn)品的每臺生產(chǎn)設備。

2.      質量部門（QU）未能履行其職責，以確保在設施內(nèi)生產(chǎn)的API符合CGMP要求。

存在問題：

1）差的文件管理

企業(yè)生產(chǎn)USP版API，質量部門未采取適當?shù)目刂拼胧﹣泶_保企業(yè)設施內(nèi)生成的數(shù)據(jù)的完整性。檢查員發(fā)現(xiàn)了不可接受的文件管理，包括但不限于如下內(nèi)容：撕毀批記錄，在生產(chǎn)區(qū)發(fā)現(xiàn)以撕毀的色譜圖，包裝區(qū)域存在不受控的標簽和放行單，以及在一個未上鎖的抽屜里發(fā)現(xiàn)一份部分已填寫的標簽和放行單。

此外，批生產(chǎn)記錄是在粗品的某個階段完成后開始填寫的，操作人員將之前記錄在未受控的表格上的數(shù)據(jù)進行回填補充來記錄API初始的生產(chǎn)步驟，而這些不受控的表格并未得到維護。

CGMP活動在執(zhí)行時必須及時進行記錄，若生產(chǎn)記錄未進行同步記錄，則會對工廠的文件管理和記錄的有效性和完整性產(chǎn)生懷疑。

2）電子數(shù)據(jù)管理不善

企業(yè)對計算機系統(tǒng)缺乏足夠的控制。例如，計算機數(shù)據(jù)備份程序規(guī)定數(shù)據(jù)應由誰存檔至云服務器，但是，安捷倫OpenLab色譜數(shù)據(jù)系統(tǒng)（CDS）的數(shù)據(jù)卻被存檔至同一臺計算機上的另一塊硬盤里。檢查期間，檢查員的記錄顯示，那另一塊硬盤已損壞，2024年2月至9月的色譜數(shù)據(jù)可能因此受到影響。

企業(yè)提供了一份文件聲明該硬盤已送到外部承包商處進行數(shù)據(jù)恢復，但是，企業(yè)并未對此事件進行徹底調(diào)查。此外，企業(yè)未能識別出可能受影響的具體數(shù)據(jù)，包括對產(chǎn)品質量潛在影響的評估。

企業(yè)的質量體系不足以確保數(shù)據(jù)準確性和完整性以支持所生產(chǎn)藥物的安全性、有效性以及產(chǎn)品的質量。見FDA指南文件Data Integrity and Compliance With Drug CGMP ，它是基于CGMP 投訴數(shù)據(jù)完整性程序創(chuàng)建的，具體下載網(wǎng)址http://www.fda.gov/media/119267。

。

FDA要求企業(yè)在回復中提供：

-           一份全面的評估和整改計劃，以保證質量部門能夠獲得有效職能的權限和資源。該評估還應包含但不限于：

?  確定企業(yè)所采用的程序是否健全且適宜。

?  企業(yè)整個運營過程中對質量部門進行監(jiān)督以評估其是否遵循了恰當?shù)囊?guī)范。

?  在質量部門做出處理決定前，對每批產(chǎn)品及其相關信息進行完整且最終的審查。

?  對調(diào)查的監(jiān)督和批準，以及履行質量部門所有其他職責以保證所有產(chǎn)品的特性、規(guī)格、質量和純度。

-           對記錄和報告中數(shù)據(jù)不準確的程度進行全面調(diào)查，包括對已向美國分銷的藥品數(shù)據(jù)審查結果，包括數(shù)據(jù)完整性缺失的程度和根本原因的詳細描述。

-           對已發(fā)現(xiàn)的可能對產(chǎn)品質量存在潛在影響的缺陷進行風險評估，風險評估應包括對已經(jīng)放行的有數(shù)據(jù)完整性缺失的產(chǎn)品對患者的風險分析，以及對持續(xù)運行造成的風險進行分析。

-           企業(yè)的管理策略，包括全球CACA計劃的詳細信息。詳細的CAPA計劃應描述如何確保工廠生成的所有數(shù)據(jù)（包括微生物和分析數(shù)據(jù)、生產(chǎn)記錄以及提交給FDA的所有數(shù)據(jù)）的可靠性和完整性。

3.      未對進廠的每批生產(chǎn)物料進行鑒別試驗，依賴于供應商分析報告（COA），也未對供應商進行適當?shù)脑u估。

存在問題：

企業(yè)未對用于API生產(chǎn)的每批物料進行鑒別試驗。而是依靠供應商的分析報告（COA），但卻對供應商進行充分的評估。企業(yè)對接收的某主要原材料進行了一些質量屬性方面的測試，然而，在物料投產(chǎn)前并未對其進行鑒定試驗。

此外，供應商確認程序規(guī)定，關鍵供應商（如活性原材料的供應商）必須評估合格。企業(yè)未對主要原材料的供應商進行評估，未核實每個供應商提供的每份分析報告（COA）在其質量標準及特性方面建立的可靠性。

沒有足夠的試驗，就沒有科學的依據(jù)來證明原材料在放行前符合相應的質量標準。

FDA要求企業(yè)在回復中提供：

-           對物料系統(tǒng)進行全面審查以確定所有原材料供應商是否均合格，原材料是否都制定了了適當?shù)挠行诨驈万炂?。審查還應確定進廠物料的控制是否足以防止不合格物料的使用。

4.      無法確保所有質量標準和分析方法都具有科學性和適宜性，以確保API符合既定的質量標準。

存在的問題：

（1）API檢驗不足

企業(yè)未能按照現(xiàn)行版USP各論對USP版API進行充分的檢驗。如，未執(zhí)行“（b）(4)”和“（b）(4)”項目的檢測，這些檢驗項目在API的質量標準中沒有規(guī)定，因此，分銷至美國市場的API批次無法保證其符合現(xiàn)行USP標準。根據(jù)聯(lián)邦法案第501（b）條的規(guī)定，這還可能導致企業(yè)的USP版API被認定為假藥。

（2）方法確認不充分

未對含量的分析方法進行充分的確認，驗證方案中沒有包含精密度（相對標準偏差）確認的可接受限度，確認過程僅對每個測試進行了單個測定。

（3）穩(wěn)定性方法驗證不充分

無法確保USP版API穩(wěn)定性試驗的分析方法適用于其預期用途。如，未執(zhí)行強降解試驗來證明該方法具有穩(wěn)定的指示作用。

FDA要求企業(yè)在回復中提供：

-           對實驗室管理、程序、方法、設備及文件進行全面的評估?；诒敬螌徍?，提供一份詳細的整改計劃，并對實驗室體系的有效性進行評估。

-           列出用于分析每批生產(chǎn)的產(chǎn)品在做出批次決定前的化學和微生物方面的檢驗方法和質量標準，以及相關的書面程序的清單。

-           對穩(wěn)定性方案的全面評估和CAPA計劃，以確保其充分性。整改計劃包括但不限于：

?  穩(wěn)定性指標的方法。

?  在藥品允許分銷之前，對每種藥品在其上市包裝容器密封系統(tǒng)中進行穩(wěn)定性研究。

?  一份持續(xù)穩(wěn)定性研究計劃，每年增加每種藥品的代表性批次，以確保有效期是否仍然有效。

?  每個時間節(jié)點需要檢測的特定屬性的詳細定義。

5.      企業(yè)未能證明其生產(chǎn)工藝能夠穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合既定質量標準的API。

存在的問題：

（1）工藝驗證不充分

企業(yè)未對其API生產(chǎn)工藝進行充分的驗證。如，工藝驗證缺乏對于未將工廠生產(chǎn)的最小批量納入驗證中的科學依據(jù)，缺乏每個階段明確的取樣計劃以及所有原材料的檢測要求。此外，驗證報告缺乏對驗證批關鍵工藝參數(shù)結果的評估。

（2）設備確認

缺乏對關鍵設備的確認，如（b）（4）罐、（b）（4）設備。此外，（b）（4）設備確認缺乏對不同金屬類型的（b）（4）相應的測試、對不同尺寸和（b）（4）顆粒類型的敏感性評估、剔除機制的功能性測試以及對不同流量或產(chǎn)品產(chǎn)量的運行條件評估。而且，（b）（4）設備確認缺乏全面的操作參數(shù)范圍。

FDA審評結果：

FDA認為如果沒有充分的工藝驗證，工廠就無法保證能穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質量標準的產(chǎn)品。此外，充分且完整的設備確認也是保證工藝性能的關鍵所在。

FDA要求企業(yè)在回復中提供：

-           提供工藝驗證的方案和報告及關鍵設備確認的方案和報告。

-           提供更新后的API生產(chǎn)工藝的工藝性能確認狀態(tài)，以便以后將（b）（4）API分發(fā)至美國市場，并提供生產(chǎn)工藝始終處于可控的持續(xù)性狀態(tài)的方案。

佛山市瑞通認證咨詢有限公司對FDA警告信的評論：

從FDA警告信內(nèi)容可知，Mentha & Allied Products Private Ltd.存在嚴重的系統(tǒng)性質量風險，這些問題無法通過簡單的技術整改來解決，只能通過質量體系重建才能徹底解決問題并滿足FDA的CGMP要求。因此，F(xiàn)DA強烈建議工廠聘請CGMP顧問來評估企業(yè)的運營情況及幫助企業(yè)滿足CGMP的要求。此外，企業(yè)高層管理者也需提高質量意識，積極參與并協(xié)調(diào)解決所有缺陷和系統(tǒng)性問題，以保證公司體系持續(xù)符合CGMP標準。質量源于設計，是許多制藥企業(yè)走了許多彎路后才真正理解的，故制藥企業(yè)應重視工藝設計、質量體系設計。

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